西格列汀治療老年2型糖尿病的療效觀察

王 滟，朱 翊，孫建坤，張麗娜，周 雁，郭立新

老年人群2型糖尿病患病率高，大血管和微血管并發癥多見，且易合并多種慢性疾病，聯合用藥很普遍。但一般臨床藥理試驗不納入老年患者，使得老年患者在藥物選擇上缺乏依據，降糖藥物在老年2型糖尿病患者中的應用也受到相應限制。西格列汀是一種新型口服降糖藥，通過抑制二肽基肽酶4(DPP4)而延長體內腸促胰素活性，進而達到改善血糖的目的，一定程度上呈血糖依賴性。本研究旨在觀察西格列汀治療老年2型糖尿病的有效性和安全性，為老年2型糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院內分泌科2010年4月—2012年12月收治的2型糖尿病患者95例，其中男86例，女9例；年齡60～96歲，平均(76.6±8.8)歲；2型糖尿病病程1～30年，平均(8.5±5.6)年。治療2型糖尿病藥物：磺脲類及格列奈類54例，噻唑烷二酮及二甲雙胍復合劑52例，胰島素及胰島素類似物39例，二甲雙胍38例，糖苷酶抑制劑26例；未用降糖藥6例，應用1種降糖藥25例，2藥聯合28例，3藥聯合24例，4藥聯合12例。合并疾病：慢性呼吸系統疾病85例，血脂異常78例，慢性消化系統疾病及前列腺增生76例，高血壓68例，脂肪肝及慢性肝病64例，冠心病53例(包括冠狀動脈支架植入13例)，腦血管疾病36例，慢性腎臟病34例，高尿酸血癥34例，肥胖癥33例，各種糖尿病慢性并發癥25例，原發性甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺瘤、垂體瘤、腎上腺瘤及胸腺瘤等21例，重癥下肢動脈硬化或動脈閉鎖15例，惡性腫瘤14例，空腹低血糖或餐前低血糖4例；部分患者合并心律失常、心臟瓣膜退行性變、膽石癥、泌尿系結石、甲狀腺結節、骨質疏松癥及骨關節病等。合并用藥：阿司匹林或氯吡格雷86例，他汀類調脂藥84例，β受體阻滯劑70例，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)68例，鈣離子通道阻滯劑52例，別嘌醇或苯溴馬隆26例，左甲狀腺素鈉4例；部分患者服用鈣劑、維生素類、神經及精神類藥。

1.2 西格列汀使用情況 本組95例患者中，初始降糖治療即采用西格列汀6例，因血糖控制不達標而加用西格列汀38例，采用西格列汀替換原口服降糖藥51例，替換原口服降糖藥者包括噻唑烷二酮及二甲雙胍復合劑21例，磺脲類及格列奈類16例，二甲雙胍7例，糖苷酶抑制劑4例，胰島素及胰島素類似物3例。西格列汀服用方法：100 mg/次口服，1次/d。

1.3 觀察指標 觀察所有患者服用西格列汀前后各項指標變化，觀察時間為1～30個月，平均為(10.7±8.6)個月。觀察指標包括BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、血肌酐、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、α羥基丁酸脫氫酶(HBDH)及血尿常規等，同時記錄患者用藥不良反應。由于餐后血糖受餐次及食量、其他降糖藥干擾等，波動范圍較大，故本研究未觀察餐后血糖。

2 結果

本組95例患者服用西格列汀后，空腹血糖、HbA1c、尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH較服用西格列汀前降低，HDL-C較服用西格列汀前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；余觀察指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。所有患者血尿常規未見明顯異常。不良反應：無因西格列汀不良反應停藥者，無一例患者原有疾病加重或住院，3例患者服用西格列汀后血糖控制不達標，停用西格列汀而改用其他降糖藥。

表1 老年2型糖尿病患者服用西格列汀前后觀察指標比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa；HbA1c=糖化血紅蛋白，CK=肌酸激酶，LDH=乳酸脫氫酶，HBDH=α羥基丁酸脫氫酶

3 討論

本研究納入患者年齡較大，2型糖尿病病程較長，合并多種疾病并聯用多種藥物，基本反映了老年2型糖尿病患者治療現狀。由于常用降糖藥物不同的不良反應，其在老年2型糖尿病的治療中不易調整至有效劑量，對血糖的控制效果也非常有限。磺脲類降糖藥可能增加低血糖發生風險，噻唑烷二酮可增加水腫發生率及誘發或加重心力衰竭，二甲雙胍禁用于缺血性疾病患者，胰島素注射不方便并可增加患者體質量。因此，觀察新型降糖藥治療老年2型糖尿病的有效性和安全性很有必要。

《中國2型糖尿病防治指南》強調血糖控制要個體化，避免發生低血糖，并盡可能地將血糖降至正常，減少老年2型糖尿病患者低血糖的發生，安全降糖尤為重要。本組95例患者服用西格列汀前平均空腹血糖為7.5 mmol/L，平均HbA1c為6.99%，但合并冠心病、腦血管疾病及雙下肢血管病變者較多，且部分患者已存在低血糖反應，因此，繼續降糖治療有可能增加低血糖發生風險。低血糖反應不利于血糖控制，嚴重低血糖可誘發或加重心腦血管病變。本組中51例患者應用西格列汀的目的是為了減少部分降糖藥物的不良反應，其中4例患者存在空腹低血糖或餐前低血糖。西格列汀通過抑制DPP4而延長體內腸促胰素活性，呈血糖依賴性，促進胰島素釋放，競爭性抑制胰高血糖素，可有效降低血糖，單獨使用西格列汀很少出現低血糖反應[1]。本研究結果顯示，95例患者服用西格列汀后平均空腹血糖下降至6.8 mmol/L，平均HbA1c下降至6.68%；1例60歲男性患者空腹血糖為4.1 mmol/L，但無低血糖反應。

研究表明，西格列汀可有效降低2型糖尿病患者血糖，單獨使用很少出現低血糖反應，且不增加患者體質量等，此外，其還具有抑制炎性反應的作用，有助于改善血管內皮細胞功能，具有潛在的心腦血管保護作用[2-3]，提示西格列汀適合于老年2型糖尿病患者。動物實驗表明西格列汀可以保護胰島B細胞[4]，改善血脂，保護腎功能[5]。目前我國已批準西格列汀單獨或與二甲雙胍聯合用于2型糖尿病的治療，本組65例患者聯合使用磺脲類及格列奈類降糖藥、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、胰島素及胰島素類似物等，部分患者聯合應用3～4種降糖藥，在服用西格列汀后空腹血糖及HbA1c均控制達標，無一例患者出現低血糖反應及其他不良反應，為老年2型糖尿病聯合用藥的安全性和有效性積累了經驗。但本組患者服用西格列汀前后平均BMI無明顯變化，與文獻報道西格列汀在控制血糖的同時可以減輕患者體質量不一致[6]，分析其原因可能與所用觀察指標不同(體質量或BMI)，聯合應用磺脲類及格列奈類、噻唑烷二酮、胰島素及胰島素類似物等因素有關。

現代醫學觀點強調綜合治療糖尿病，要求血糖達標的同時，血壓、血脂、血尿酸等代謝指標也控制達標[7]。本組患者合并多種疾病，聯合用藥復雜，因此，雖然研究結果顯示服用西格列汀后尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH較服用西格列汀前降低，HDL-C較服用西格列汀前升高，代謝狀態得以改善，但尚難以確定是西格列汀的治療作用。有研究顯示長期西格列汀治療可以改善動脈硬化性患者的血脂譜，而一項對205例2型糖尿病患者進行的臨床研究顯示西格列汀可以改善患者血脂，降低TC、LDL-C及TG，升高HDL-C，但進一步分析發現西格列汀改善2型糖尿病患者血脂的作用并不依賴于血糖降低[8]。

總之，西格列汀是近年上市的新型降糖藥，其臨床應用經驗尚有限。本研究結果提示西格列汀具有良好的降糖效果，并有利于改善患者血脂，對患者肝腎功能無明顯不良影響，適用于合并多種疾病、聯用多種藥物的老年2型糖尿病患者，與常用降糖藥、降壓藥、降脂藥、抗凝藥等聯合應用較為安全，不存在臨床意義上的藥物動力學方面的不良相互作用。

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2 Aso Y，Ozeki N，Terasawa T，et al.Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)predicts the response to sitsgliptin，a DPP-4 inhibitor，in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea[J].Transl Res，2012，159(1)：25-31.

3 Fadini GP，Boscaro E，Albiero M，et al.The oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cell in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2010，33(7)：1607-1609.

4 Jelsing J，Vrang N，van Witteloostuijn SB，et al.The DPP-4 inhibitor linagliptin delays the onset of diabetes and preserves β-cell mass in non-obese diabetic mice[J].J Endocrinol，2012，214(3)：381-387.

5 Kirino Y ，Sato Y，Kamimoto T，et al.Interrelationship of dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP4)with the development of diabetes，dyslipidaemia and nephropathy：a streptozotocin-induced model using wild-type and DPP4-deficient rats[J].J Endocrinol，2009，200(1)：53-61.

6 Garg R，Chen W，Pendergrass M.Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin：a retrospective observational pharmacy claims analysis[J].Diabetes Care，2010，33(11)：2349-2354.

7 Derosa G，Ragonesi PD，Fogari E，et al.Sitagliptin added to previously taken antidiabetic agents on insulin resistance and lipid profile：a 2-year study evaluation[J].Fundam Clin Pharmacol，2012.doi：10.1111/fcp.12001.[Epub ahead of print].

8 金陽，劉治軍.二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀相關的藥物相互作用[J].中國醫院藥學雜志，2013，33(13)：1085-1088.