結直腸癌患者術后并發靜脈血栓栓塞的影響因素分析

王倩竹，黃建平，曾小兵，蔣徐維

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是一常見且有潛在高度死亡危險的疾病，也是一種多因性疾病，主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)。而外科手術常作為并發VTE的最常見誘因。有研究顯示：沒有接受過血栓預防治療的結直腸癌患者術后深靜脈血栓的發生率大約是30%，致命性的PE發生率約為1%[1-2]。VTE的危險因素包括腫瘤分期、高齡、心臟或者呼吸衰竭等，這些都是引起高凝狀態的原因[3-5]。較多研究均表明在中國和其他亞洲國家VTE的發生率低于西方國家。然而近年來也有一些報道顯示中國VTE發生率正逐漸升高，所以有必要制定一個規范的預防措施[6-8]。VTE發生率的增加可能是多種因素作用的結果，例如：趨向于西方化的飲食、診斷技術的進步提高了VTE的檢出率等。而在中國，腹部外科手術后并發VTE的研究報道相對西方比較少，患者術后并發VTE的危險因素也尚不明確。因此，本研究采集及分析結直腸癌術后并發及未并發VTE患者的臨床資料，探討結直腸癌患者術后并發VTE的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2012年12月上海曙光醫院及其寶山分院治療的確診為結直腸癌的患者398例為研究對象，其中男250例，女148例；年齡44～79歲。

1.2 納入和排除標準 納入標準：所有患者術前肝功能及凝血功能基本正常。排除標準：長期使用影響凝血功能藥物者。

1.3 血栓預防及VTE診斷標準 血栓預防措施：年齡≥60歲、有心血管疾病或者有VTE既往史的105例高風險患者使用低分子肝素，術后第3天使用第一劑低分子肝素(3 200 U)，然后1次/d，持續4～6 d[9]。219例患者運用機械預防血栓方法，如彈力襪和間斷性氣壓按摩裝置，從手術當天開始直到術后3～4 d。手術由4名(編號A、B、C、D)具有資質并且經驗豐富的結直腸外科醫師中的一個實施。VTE診斷標準：下肢疼痛和腫脹，進行下肢深靜脈多普勒超聲和深靜脈造影來確診。PE依靠CT和肺泡灌注掃描確診。

1.4 采集信息 包括：年齡、性別、吸煙和嗜酒習慣、體質指數(BMI)〔肥胖為BMI≥25 kg/m2(根據國際肥胖研究聯合會標準)[10]〕、VTE既往史、伴隨疾病〔心血管疾病(包括高血壓和局部缺血性心臟病)、呼吸系統疾病(包括慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘)、糖尿病〕、AJCC分期、腫瘤部位。治療相關情況包括：術者、血栓預防措施、手術時間、化療、圍術期放療、術后并發癥、輸血、制動時間、住院時間和死亡情況。

2 結果

2.1 VTE發生情況 398例患者中31例(7.8%)術后發生癥狀性VTE，僅發生DVT 26例(83.9%)，僅發生PE 1例(3.2%)，兩者合并發生4例(12.9%)。

2.2 非VTE組與VTE組患者臨床特點比較 非VTE組和VTE組患者VTE既往史、心血管疾病、呼吸系統疾病發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、吸煙、嗜酒、肥胖、糖尿病、AJCC分期、腫瘤部位比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.3 非VTE組與VTE組患者治療相關情況比較 非VTE組和VTE組患者術后并發癥、輸血發生率，制動時間>3 d者比例，住院時間及死亡率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組在術者、血栓防治治療、低分子肝素使用、機械預防血栓、手術時間>180 min、化療、圍術期放療方面差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.4 結直腸癌患者術后并發VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析 以結直腸癌患者術后是否并發VTE為因變量，以年齡、性別、VTE既往史、心血管疾病、呼吸系統疾病、AJCC分期、術后并發癥、輸血、制動時間為自變量(見表3)，多因素Logistic回歸分析結果示：VTE既往史、心血管疾病、AJCC分期、術后并發癥和術后制動時間與結直腸癌患者術后并發VTE有回歸關系(P<0.05，見表4)。

表1 非VTE組與VTE組患者臨床特點比較

注：*為t值，余檢驗統計量值為χ2值； VTE=靜脈血栓栓塞

表2 非VTE組與VTE組患者治療相關情況比較

注：*為t值，余檢驗統計量值為χ2值

表3 結直腸癌患者術后并發VTE影響因素的賦值

Table3 Assignment of influencing factors for postoperative VTE in patients with colorectal cancer

因素賦值年齡(歲)<60=1,≥60=2性別女=1,男=2VTE既往史有=1,無=0心血管疾病有=1,無=0呼吸系統疾病有=1,無=0AJCC分期0～Ⅱ=1,Ⅲ～Ⅳ=2術后并發癥有=1,無=0輸血有=1,無=0制動時間(d)≤3=1,>3=2

表4 結直腸癌患者術后并發VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for postoperative VTE in patients with colorectal cancer

OR值95%CIP值年齡≥60歲1.12(0.49, 2.54) 0.786男0.75(0.35, 1.59) 0.450VTE既往史22.59(4.79,106.46)<0.001心血管疾病6.23(3.01,12.90)<0.001呼吸系統疾病2.96(0.89, 9.83) 0.077AJCC分期(Ⅲ～Ⅳ)2.05(1.01,4.17) 0.048術后并發癥3.53(1.51,8.26) 0.004輸血1.85(0.71,4.82) 0.209制動時間(>3d)3.31(1.51,7.23) 0.003

3 討論

VTE是手術患者術后死亡的一個主要原因。西方人群研究顯示對于未接受血栓防治治療的腫瘤患者DVT的發生率在15%～30%；Meta分析估計致死性的PE發生率在0.1%～0.8%[11-12]。在亞洲一個著重于結直腸癌患者的隨機對照臨床試驗顯示，接受低分子肝素治療的結直腸癌手術患者DVT和PE的發生率分別是3%和1.7%[7]。盡管發生率遠低于西方國家的報道，但中國的VTE發生率在不斷增長。本研究結果顯示結直腸癌手術患者VTE的發生率為7.8%。與國外相關報告相比，中國患者VTE的發生率比歐洲和北美患者低。然而，必須強調的是，這些研究都是基于癥狀性VTE。相反，其他抗凝預防治療的研究中包括用靜脈造影診斷的非癥狀性DVT患者，而靜脈造影會導致DVT更高的發現率。

VTE既往作為術后VTE的危險因素之一。曾有報告指出：在1 231例VTE患者的序貫觀察研究中有19%曾有至少一次臨床確認的發作史[13]。在另一項病例對照研究中，有VTE既往史患者發生新的VTE的可能性大約是沒有VTE既往史患者的8倍。還有研究表明有VTE既往史的患者5年內VTE的復發率為26.1%[14]。上述研究報告表明VTE既往史是再次發生VTE的影響因素，那么對于曾經發生過VTE且患有結直腸癌并接受了手術創傷的患者，也就可以認為其術后并發VTE的可能性要遠高于癌癥患者或是僅有VTE既往史的人群。本研究結果顯示VTE組中有VTE既往史者比例高于非VTE組，這與其他研究結果相一致。

心血管疾病是PE的主要影響因素之一。其中主要有慢性心力衰竭、風濕性心瓣膜病、心肌梗死等，特別是合并心房纖顫、心力衰竭時，PE發生率上升[15]。心肌梗死后發生PE的栓子多源于DVT形成，后者可能與制動、臥床、活動減少有關[16]。而在結直腸癌術后，有心血管疾病的患者心臟負擔會更加嚴重，且臥床等客觀因素會使得結直腸癌患者術后并發VTE的風險更容易被提升。因此，正如本研究所示，心血管疾病也是造成結直腸癌患者術后并發VTE的一大危險因素。

靜脈血栓是由于凝血系統的變化引起的高凝狀態后的一個并發癥。高凝狀態是許多腫瘤促凝物質增長的結果，例如組織因子、Ⅶa因子。高凝狀態隨著腫瘤進展而發展[17-18]，轉移性腫瘤患者的VTE風險會不斷增加[19]。一些研究證實腫瘤分期與血栓風險之間有直接聯系[20]。最近一些研究顯示較高的初始癌癥分期在診斷癌癥后的第1年里是發生VTE的一個強烈的獨立危險因素[11，21]。在本研究中，多因素變量分析顯示進展期的結直腸癌是VTE的一個危險因素，高級別腫瘤患者發生VTE的風險是低級別腫瘤患者的兩倍。

術后并發癥是VTE的另一個主要危險因素。術后敗血癥據先前報道是結直腸癌患者術后發生DVT的獨立危險因素[22-24]。感染將增加惡性腫瘤患者發生VTE的風險約1/5[25]。本研究中，術后并發癥和VTE也有聯系。

制動可能引起靜脈血流淤滯。本研究中，9例患者臥床>3 d出現VTE，臥床是與高齡和術后并發癥的高風險聯系在一起的。

高齡一般來說認為是VTE的主要危險因素。然而，在本研究中并不明顯。這可能是因為給予年齡>60歲的患者足夠的血栓防治治療，或者研究樣本量太小沒有顯示出這樣一個聯系。

盡管本研究是一項回顧性研究，但圍術期血栓防治治療用于高風險的患者應該是合理的。VTE會導致較長的住院時間、增加病死率。血栓防治治療的風險和益處應該具體病例具體分析。

本研究有一些局限，回顧性研究可能會低估VTE的發生率，因為只能夠用癥狀和客觀可診斷的VTE區分患者。另外，患者群體的異質性和血栓防治的異質性可能會影響研究結果。此外血栓防治只運用于選擇性的病例，治療的劑量和療程都比西方指南短，所以要和西方數據做一個嚴格的對比是比較困難的。

VTE的危險因素是VTE既往史、現存心血管疾病、高級別的腫瘤分期、術后并發癥及術后制動時間長。有這些特點的患者應該考慮使用血栓防治治療。應該進行大規模的前瞻性隨機對照試驗來進一步評估中國患者VTE的危險因素，制定出最優的防治指南。

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