老年2型糖尿病患者尿微量清蛋白/尿肌酐與脂蛋白(a)的相關性研究

喻 萍，朱 敏

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病(T2DM)主要的慢性微血管并發癥之一，其起病隱匿，早期缺乏明顯的臨床癥狀，一旦進入臨床蛋白尿期，發展快、易進展為慢性腎功能不全。因此，對DN早期診斷和及時治療是目前亟須解決的重要問題。尿微量清蛋白與尿肌酐的排出量受多種因素影響而產生波動，但在個體中尿微量清蛋白/尿肌酐(UACR)則保持相對的恒定[1]。觀察UACR能更準確地診斷出糖尿病早期腎損害，避免單獨觀察某一個指標所產生的片面性。DN患者多伴有脂代謝紊亂，目前，有關脂蛋白(a)〔Lp(a)〕與T2DM關系的研究主要集中在Lp(a)與T2DM合并大血管病變的關系上，結果也不盡相同。而關于Lp(a)與T2DM微血管病變的研究則較少。故本研究旨在探討老年T2DM患者UACR與Lp(a)的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2012年10月本院收治T2DM患者106例和非糖尿病的其他疾病患者30例(非糖尿病對照組)。糖尿病的診斷和分型依據2011年3月美國內分泌醫師協會(AACE)發布的糖尿病診治指南[2]，患者的年齡均>60歲；均排除慢性肝病、慢性腎病、結締組織病、腫瘤等疾病，無糖尿病急性并發癥和急慢性感染。

根據UACR將T2DM患者分為糖尿病腎病組(UACR≥30 mg/g，50例)和糖尿病非腎病組(UACR<30 mg/g，56例)。非糖尿病對照組、糖尿病腎病組、糖尿病非腎病組的性別構成、年齡、體質指數(BMI)、收縮壓、舒張壓間有可比性，糖尿病腎病組的糖尿病病程長于糖尿病非腎病組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

1.2 方法

1.2.1 采集患者的一般情況 記錄性別、年齡、收縮壓、舒張壓、身高、體質量、糖尿病病程,計算BMI，BMI(kg/m2)=體質量/身高2。

1.2.2 生化指標檢查 患者均禁食12 h后抽取靜脈血檢測血脂〔包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)和Lp(a)〕、腎功能〔包括尿素、肌酐、尿酸〕、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)和空腹胰島素(FINS)水平。

血脂、腎功能采用日立7060自動生化分析儀測定；FBG采用葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c采用高效液相色譜法測定。FCP、FINS采用放射免疫法測定。

1.2.3 尿微量清蛋白測量 患者均留取晨尿，標本收集后立即分裝，離心后取上清液。采用放射免疫方法測定尿微量清蛋白，用酶比色法檢測尿肌酐水平，按照公式尿微量清蛋白×1 000/(尿肌酐×0.113)計算UACR。

根據美國糖尿病協會(ADA)的診斷標準，在排除了下列情況：運動、感染、發熱、充血性心力衰竭、膿尿、血尿后，根據UACR值分別診斷為正常清蛋白尿(UACR<30 mg/g)、微量清蛋白尿(UACR 30～299 mg/g)和大量清蛋白尿(UACR≥300 mg/g)[3]。本研究將正常清蛋白尿的患者作為糖尿病非腎病組，將微量清蛋白尿和大量清蛋白尿的患者作為糖尿病腎病組。

2 結果

2.1 生化指標比較 3組患者血清TC、TG、HDL-C、ApoA1、尿酸、FCP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 3組患者的一般資料比較

注：BMI=體質指數；*為χ2值，△為F值，▲為z值

表2 3組患者生化指標比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B，Lp(a)=脂蛋白(a)，FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，FCP=空腹C肽，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐；△為F值,▲為z值

2.2 相關分析 非糖尿病對照組和糖尿病非腎病組Lp(a)水平與UACR無相關性(r=-0.290，P=0.120；r=0.163，P=0.230)；糖尿病腎病組Lp(a)水平與UACR呈正相關(r=0.363，P<0.01)。

2.3 T2DM患者UACR危險因素的單因素Logistic回歸分析 結果顯示，糖尿病病程、舒張壓、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP為UACR可能的危險因素(P<0.2，見表3)。

2.4 T2DM患者UACR危險因素的多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic回歸分析篩選出的7個變量作為自變量，以UACR為因變量，做Backward(Wald)多因素Logistic回歸分析。結果顯示，FCP、糖尿病病程、Lp(a)為UACR的獨立危險因素(P<0.05，見表4)。

表3 T2DM患者UACR危險因素的單因素Logistic分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素OR值95%CIP值年齡1.001(0.947,1.057)0.985糖尿病病程1.079(1.020,1.141)0.008收縮壓1.011(0.976,1.046)0.554舒張壓0.964(0.915,1.015)0.161TC0.966(0.862,1.083)0.552TG0.984(0.744,1.301)0.909HDL-C0.662(0.172,2.544)0.548LDL-C1.416(0.864,2.319)0.167ApoA12.696(0.450,16.155)0.278ApoB9.485(1.019,88.253)0.048Lp(a)1.005(1.000,1.009)0.031HbA1c1.216(0.953,1.551)0.116FBG1.028(0.893,1.185)0.698FINS1.005(0.995,1.015)0.314FCP1.541(0.932,2.547)0.092

表4 T2DM患者UACR危險因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值FCP0.6300.2914.7011.878(1.062,3.319)0.030糖尿病病程0.0950.0328.8261.100(1.033,1.172)0.003Lp(a)0.0050.0024.4891.005(1.000,1.009)0.034

3 討論

美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南中，Lp(a)被歸為“新興的”脂類危險因素。Lp(a)是1963年由挪威遺傳學家Berg 在制備低密度脂蛋白(LDL)抗體過程中首次發現并命名，由ApoA1和載脂蛋白B100(ApoB100)的LDL分子通過二硫鍵連接而成，在1988年國際Lp(a)專題會議上被確認為動脈粥樣硬化的獨立危險因素[4]，是預測冠狀動脈病變嚴重程度和發生心血管事件危險性較敏感的指標[5]。Lp(a)由富含膽固醇的LDL樣顆粒和與纖溶酶原相似的糖蛋白ApoA組成，這樣的結構特點決定了Lp(a)不僅可以像LDL一樣在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮作用，還可能與血栓形成及心肌梗死的發生有重要關系。目前，關于Lp(a)最大的流行病學研究(36個前瞻性研究，126 634個研究對象)已證明，Lp(a)與心臟疾病及缺血性腦卒中存在連續的獨立的中等程度的相關[6]。有學者認為DN患者Lp(a)顯著升高且其水平變化與糖尿病微血管病變有關[7]，Lp(a)可沉積在腎小球，經氧化或糖化修飾后刺激腎臟組織細胞增殖、肥大、細胞外基質(ECM)堆積。因其直接在肝臟中合成，部分從腎臟清除，不能轉化為其他種類脂蛋白，血中水平極其穩定，其水平與合成速率有關。慢性腎功能不全時Lp(a)水平可升高，嚴重肝病時其水平下降，甲狀腺激素和雌激素可能對其水平有一定的影響[8]。

尿微量清蛋白的分子量為77 kD，分子半徑是4.0 nm。正常情況下，由于腎小球濾過膜的電荷選擇性，同性電荷相互排斥，使尿微量清蛋白絕大部分不能通過濾過膜。而當各種炎癥、免疫損傷及代謝異常時，均可導致濾過膜上負電荷相對減少，靜電排斥力有所下降，使得尿微量清蛋白從尿中漏出增多，腎損傷時，尿中出現最早的就是微量清蛋白。肌酐主要是通過腎小球濾過的，在腎小管幾乎不被重吸收而排出體外。在正常情況或者腎輕度損傷時，其排出量基本上是相對恒定的。由于尿微量清蛋白與肌酐的排出均易受運動、飲食、體位及一些病理因素影響，而在個體中UACR保持相對的恒定，故能更準確地反映糖尿病早期腎損害。近些年的研究還發現，T2DM患者微量清蛋白尿不僅是判斷DN的指標，還與廣泛的血管病變密切相關[9]。

DN發生、發展的危險因素很多，病程長是其主要危險因素之一[10]。有研究證明嚴格地控制血糖，可以改善腎臟增大及腎小球高濾過率等早期DN改變，且可以減少糖基化終末產物的生成，減輕腎臟損害[11]。本研究結果顯示，非糖尿病對照組、糖尿病腎病組、糖尿病非腎病組的LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR間有差異；且單因素Logistic回歸分析顯示糖尿病病程、舒張壓、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP為UACR可能的危險因素；但多因素Logistic回歸顯示，FBG、HbA1c與UACR并非獨立相關，而糖尿病病程是UACR的獨立危險因素，故臨床上應密切關注T2DM患者特別是病程較長患者的腎臟情況。此外，本研究結果顯示，糖尿病腎病組Lp(a)水平與UACR呈正相關，且Lp(a)是影響UACR的獨立危險因素，提示Lp(a)可間接反映T2DM腎臟損害程度。另外，腎臟具有攝取Lp(a)、直接或間接降解Lp(a)水平的功能，有學者認為血中Lp(a)水平升高是腎臟損害的結果[10]。可見，血清Lp(a)測定對早期診斷和預防DN有一定的臨床價值，其水平升高可能對微量清蛋白尿患者更具有預示的作用。

糖尿病是一種高發性慢性疾病，現在的醫療水平無法治愈，一旦患有，終身相伴。而其并發癥DN的病因復雜，患者出現臨床癥狀時，已進入DN的中期或晚期而失去逆轉的可能。故糖尿病的治療需要在充分評估的基礎上，早期、及時、綜合、個體化干預。血糖控制是糖尿病治療的基礎，血糖控制不佳是發生DN的危險因素[11-12]；同時也不能忽略高脂血癥、腎功能改變等危險因素，并且應積極預防和治療其他各種慢性并發癥。

本研究采用的是回顧性分析，觀察的研究對象均為我院住院患者，且病例資料詳細、完整，具有可靠的臨床和實驗室檢查結果，但研究結果具有一定的局限性。未來還需要更多大規模的橫斷面研究及前瞻性隊列研究來進一步證實UACR與Lp(a)的相關性，這對于T2DM患者腎臟病變的預防、診斷及治療都具有非常重要的意義。

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