首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與新輔助化療后間隔性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療Ⅲ和Ⅳ期卵巢癌患者后其對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥性及生存期的影響

成 莉，李 琳，邢 輝

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，每年卵巢癌的發(fā)病人數(shù)約為20萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)12.5萬(wàn)[1]。卵巢癌的病死率在所有婦科腫瘤中居首位，這也表明其潛在的早期播散性，診斷時(shí)大多已為晚期[2]。首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(PDS)仍然是治療進(jìn)展期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。新輔助化療后間隔性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(NACT-IDS)可以作為一種輔助治療手段，尤其對(duì)于治療國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期的Ⅳ期卵巢癌[3]。近年來(lái)研究顯示，Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者隨機(jī)采用NACT-IDS或者化療后行PDS治療，其生存率相當(dāng)[4]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)涉及腫瘤血供及預(yù)防化療耐藥等方面，不良血供的腫瘤被切除后剩余瘤體會(huì)對(duì)化療藥物更加敏感。化療藥物能夠在增殖活性強(qiáng)、體積小的腫瘤上發(fā)揮最大的作用[5-6]。因此在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)之后再進(jìn)行系統(tǒng)化療能夠更進(jìn)一步地提高化療藥物的作用。然而，采用NACT-IDS治療方案則會(huì)增加腫瘤細(xì)胞耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在回顧性比較晚期卵巢癌患者經(jīng)PDS與NACT-IDS治療后其對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥性及生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過(guò)臨床及術(shù)后病理檢查診斷為卵巢癌的患者。(2)FIGO分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者。(3)患者均知情并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)FIGO分期為Ⅰ期及Ⅱ期患者。(2)伴有嚴(yán)重的心肝腎等器官功能障礙者。

1.2 一般資料 選擇2006年1月—2008年2月襄陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者116例為研究對(duì)象，年齡46～72歲，平均(57.1±7.5)歲。均已婚已育。78例患者有腹脹、腹痛癥狀，59例患者存在貧血、消瘦等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，31例患者有食欲不振、惡心嘔吐癥狀，11例患者有不規(guī)則陰道出血。術(shù)后腫瘤標(biāo)本均經(jīng)過(guò)病理證實(shí)。病理類(lèi)型：漿液癌72例，癌肉瘤10例，子宮內(nèi)膜樣癌7例，黏液癌6例，透明細(xì)胞癌6例，混合癌15例。FIGO分期：Ⅲ期86例，Ⅳ期30例。按照治療方法的不同，將兩組患者分為PDS組及NACT-IDS組，每組58例，兩組患者的年齡、病理類(lèi)型、FIGO分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組一般資料比較

注：FIGO=國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟；*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

1.3 治療方法

1.3.1 PDS 手術(shù)范圍為全子宮、大網(wǎng)膜、雙附件、盆腔淋巴結(jié)清掃、闌尾切除。再行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。經(jīng)過(guò)PDS后患者腹腔內(nèi)單個(gè)殘留灶最大直徑>1 cm的有22例，≤1 cm的有36例。3例行外陰轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，1例行腹壁轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。PDS組患者術(shù)后行PMF化療方案：順鉑80 mg/m2，絲裂霉素6 mg/m2，氟尿嘧啶1 200 mg/m2。化療時(shí)間為最少3個(gè)療程。

1.3.2 NACT-IDS 首先進(jìn)行新輔助化療，化療方案為T(mén)P方案：紫杉醇135 mg/m2，順鉑80 mg/m2。化療持續(xù)96 h，化療10 d后評(píng)估化療效果，最少治療3個(gè)療程。3個(gè)療程后進(jìn)行PDS，方法同上，手術(shù)距離化療時(shí)間間隔為1～2個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO推薦的化療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：靶病灶全部消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并且血清糖類(lèi)抗原125(CA125)≤35 U/ml；部分緩解(PR)：靶病灶最大直徑之和減少≥30%，維持4周，血清CA125>35 U/ml或低于最初的50%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大直徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展(PD)，血清CA125未見(jiàn)明顯升高；PD：靶病灶最大直徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新的病灶，血清CA125顯著增加。化療敏感性是指：首次接受以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的常規(guī)化療有效，停藥半年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；化療耐藥性是指：首次接受以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的常規(guī)化療有效，停藥半年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

1.5 生存分析 生存分析開(kāi)始時(shí)間為開(kāi)始治療時(shí)，結(jié)束時(shí)間為患者死亡或隨訪結(jié)束時(shí)，隨訪結(jié)束時(shí)間為2013-02-20。隨訪方式采用電話(huà)及來(lái)院復(fù)查的形式，116例患者中，僅有1例患者因無(wú)法聯(lián)系而失訪。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CA125水平及治療情況比較 PDS組與NACT-IDS組患者CA125水平、完全切除無(wú)殘留率及腸道手術(shù)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PDS組患者化療周期>6的患者較NACT-IDS組減少，腹腔化療的患者較NACT-IDS組增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者CA125水平及治療情況比較

注：CA125=糖類(lèi)抗原125；*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

2.2 兩組患者治療效果 3個(gè)周期化療結(jié)束后，PDS組49例(84.5%)患者為CR，7例(12.1%)患者為PR，PDS組患者對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率為96.6%；NACT-IDS組47例(81.0%)患者為CR，11例(19.0%)患者為PR，NACT-IDS組患者對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率為100.0%。兩組患者對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.496)。

2.3 兩組患者鉑類(lèi)耐藥率比較 停止化療6個(gè)月后，PDS組17例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對(duì)鉑類(lèi)的耐藥率為29.3%；NACT-IDS組26例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對(duì)鉑類(lèi)的耐藥率為44.8%。兩組化療耐藥率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.421，P<0.05)。

經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組患者各病理特征的分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，提示研究對(duì)象具有代表性。單因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，兩組FIGOⅢ期、完全切除無(wú)殘留、腸道手術(shù)、化療周期>6的患者鉑類(lèi)耐藥率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 患者鉑類(lèi)藥物耐藥影響因素的多因素Logistic回歸分析 以耐藥性為因變量，以治療方法、FIGO分期、年齡、化療周期、腹腔化療、鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇為自變量(見(jiàn)表4)，行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療方法、年齡、化療周期、腹腔化療、鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇與第一個(gè)周期對(duì)化療有反應(yīng)的患者鉑類(lèi)藥物耐藥有回歸關(guān)系(P<0.05)；治療方法、FIGO分期、年齡、鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇與經(jīng)過(guò)≥4周期化療的患者鉑類(lèi)藥物耐藥有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表5)。

2.5 生存分析 NACT-IDS組和PDS組中位無(wú)病生存期均為16個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.243，P=0.541,見(jiàn)圖1)，而中位總生存期則NACT-IDS組顯著低于PDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33個(gè)月與45個(gè)月，χ2=6.153，P=0.013，見(jiàn)圖2)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，治療方法、FIGO分期、年齡、化療周期、腹腔化療、鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇與患者生存期有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表6)。

表3 不同情況兩組患者鉑類(lèi)耐藥率比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of platinum resistance between two groups of different stuations

變量PDS組例數(shù) 耐藥率NACT-IDS組例數(shù) 耐藥率OR值95%CIP值FIGOⅢ期4613(28.3)4023(57.5)1.62(1.21,2.33)0.02FIGOⅣ期12 4(33.3) 18 3(16.7) 0.91(0.62,1.73)0.14完全切除無(wú)殘留15 2(13.3) 23 5(21.7) 1.38(1.08,1.89)0.01腸道手術(shù)21 3(14.3) 15 6(40.0) 2.47(1.28,4.13)0.01化療周期>6 6 0 20 4(20.0) 2.22(1.50,3.21)0.03腹腔化療17 2(11.8) 7 1(14.3) 1.10(0.52,1.87)0.07

表4 患者鉑類(lèi)藥物耐藥影響因素賦值

表5 患者鉑類(lèi)藥物耐藥影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for platinum drug resistance

變量第一個(gè)周期對(duì)化療有反應(yīng)的患者(n=114)OR值 95%CI P值經(jīng)過(guò)≥4周期化療的患者(n=52)OR值 95%CI P值治療方法1.72(1.21,2.34)0.011.42(1.12,2.13)0.04FIGO分期1.28(0.72,1.77)0.221.58(1.11,2.30)0.01年齡3.22(2.43,4.47)0.002.49(1.78,3.52)0.03化療周期2.59(1.54,4.21)0.001.81(0.87,3.62)0.32腹腔化療0.42(0.13,0.87)0.010.52(0.32,1.20)0.11鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇0.61(0.22,0.84)0.030.50(0.11,0.74)0.01

表6 患者生存期影響因素的多因素Cox回歸分析

Table6 Multivariate Cox regression analysis on influencing factors for disease-free survival

變量回歸系數(shù)P值相對(duì)危險(xiǎn)度治療方法1.650.0044.31FIGO分期1.130.0152.41年齡0.970.0341.15化療周期1.460.0132.64腹腔化療0.870.0080.78鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇2.110.0220.65

圖1 兩組患者無(wú)病生存期Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

3 討論

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后聯(lián)合鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療是治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案并且能延長(zhǎng)患者的生存期。NACT-IDS可在不同疾病背景下作為一種治療策略。NACT-IDS經(jīng)過(guò)研究證實(shí)可以減少二次手術(shù)相關(guān)的病死率及在進(jìn)展期卵巢癌患者中獲得最優(yōu)化最徹底的腫瘤細(xì)胞減滅效果。Vergote等[7]的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)NACT-IDS和PDS方案的患者生存率相當(dāng)，而其他研究中的研究結(jié)果則顯示NACT-IDS的生存率則低于PDS。雖然很難對(duì)兩者生存率進(jìn)行嚴(yán)格的比較，但本研究結(jié)果證實(shí)NACT-IDS和PDS的中位無(wú)病生存期無(wú)差異，而中位總生存期存在差異，PDS優(yōu)于NACT-IDS。NACT-IDS是否引發(fā)鉑類(lèi)藥物耐藥性相關(guān)報(bào)道較少。

圖2 兩組患者總生存期Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

卵巢癌被認(rèn)為是實(shí)體瘤中對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物最為敏感的腫瘤之一，并且據(jù)估計(jì)超過(guò)80%的女性患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇的化療方案[8-9]。然而有超過(guò)75%對(duì)鉑類(lèi)化療藥物敏感的患者發(fā)生復(fù)發(fā)[10]。鉑類(lèi)耐藥性定義為首次接受以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的常規(guī)化療有效，停藥半年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。患者化療后12個(gè)月復(fù)發(fā)定義為對(duì)鉑類(lèi)敏感。患者復(fù)發(fā)時(shí)間介于化療后6～12個(gè)月，被定義為鉑類(lèi)部分敏感，大約30%的患者對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感。鉑類(lèi)藥物耐藥是一種多因素的結(jié)果[11]。這些因素包括腫瘤本身性質(zhì)及治療過(guò)程中獲得性因素。目前的研究表明，許多分子通路與腫瘤耐藥相關(guān)，例如DNA修復(fù)增強(qiáng)，藥物外排增加或者對(duì)關(guān)鍵分子失活，這些均可以作為臨床上預(yù)測(cè)患者預(yù)后的相關(guān)因素。更好地了解耐藥機(jī)制及鉑類(lèi)耐藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素則是開(kāi)發(fā)藥物和制定規(guī)避耐藥機(jī)制的途徑之一[12]。有學(xué)者證實(shí)腫瘤耐藥性與其大小相關(guān)[13]。根據(jù)其假設(shè)，體積較大的腫瘤存在更多的耐藥細(xì)胞。根據(jù)這一理論，采用NACT-IDS方案可以增加腫瘤獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)化療時(shí)患者體內(nèi)腫瘤體積仍較大。本研究采用通用的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)化療反應(yīng)性及鉑類(lèi)耐藥性，多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療第一個(gè)周期有反應(yīng)的患者中，NACT-IDS組患者更容易發(fā)生鉑類(lèi)耐藥，風(fēng)險(xiǎn)較PDS組上升1.72倍，<57歲、化療周期≤6分別較≥57歲、化療周期>6耐藥風(fēng)險(xiǎn)上升3.22倍、2.59倍。經(jīng)過(guò)≥4周期化療的患者多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療方法、FIGO分期、年齡與鉑類(lèi)藥物耐藥有回歸關(guān)系。這也提示產(chǎn)生鉑類(lèi)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)和藥物使用時(shí)間有關(guān)，藥物使用時(shí)間也會(huì)根據(jù)患者的化療效果而進(jìn)行調(diào)整。化療周期長(zhǎng)的患者其產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)大，這可能由于患者本身經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施以及自身的客觀條件決定了其對(duì)化療藥物反應(yīng)性差、起效較慢，因而使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。這也指導(dǎo)臨床上應(yīng)該更多地關(guān)注患者的臨床干預(yù)方案及自身客觀因素，才能達(dá)到最佳的化療效果，如果產(chǎn)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高，可以盡早地更換其他化療藥物。有研究者對(duì)卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌體外耐藥性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NACT-IDS較PDS能夠更明顯地增加腫瘤對(duì)鉑類(lèi)耐藥性，而PDS與NACT-IDS兩組對(duì)紫杉醇的耐藥性無(wú)差異[14]。Bristow等[15]研究發(fā)現(xiàn)，每一個(gè)術(shù)前化療周期都會(huì)相應(yīng)地降低4.1個(gè)月的中位生存時(shí)間。本研究中PDS組與NACT-IDS組中位無(wú)病生存期無(wú)差異，而中位總生存期則NACT-IDS組低于PDS組。與之前有一定差異，這可能由于本研究樣本較小，存在一定的偏倚所致。

本研究回顧性分析晚期卵巢癌患者對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，比較了PDS與NACT-IDS兩種方案治療后患者對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感性的差異。由于本研究為回顧性研究，選擇偏倚不可避免，對(duì)于患者的后續(xù)護(hù)理也知之甚少，而且患者一些二線(xiàn)治療方案會(huì)對(duì)其生存期產(chǎn)生影響。在今后的研究中，將對(duì)不同病理類(lèi)型患者鉑類(lèi)耐藥性的分子機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究和探索，以便為臨床化療提供更有利的理論依據(jù)。

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