先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺包塊一例并文獻復習

蔡蕓瑩，蘇 恒，牛 奔，歐 楊，張 云，薛元明

1 病例簡介

患者，女性，20歲，主因“20歲無月經來潮”于2012-12-29收住入院。患者足月順產兒，出生時無產傷窒息史。父母非近親結婚，出生時身長、體質量正常，哭聲好、吸吮可。出生后體質量、身高增長與同齡兒童一致，學習成績中等。其母訴患者自幼陰蒂較大，并隨年齡增長。患者11歲起先后出現陰毛、腋毛，但至今無乳房發育及月經來潮。本院門診查染色體“46，XX(GTG)”；婦科B超示：子宮稍小，雙附件區未見明顯異常；性激素檢查：睪酮(T)4.93 nmol/L(參考值0.29～1.67 nmol/L)，硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)214.3 μg/L(參考值70.2～492.0 μg/L)。門診以“原發性閉經原因待查”收住我科。病程中，患者無喂養困難，無惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹瀉等癥狀，無皮膚紫紋、嗅覺障礙等，精神飲食可，大小便如常，體質量無明顯變化。

查體：體溫36.6 ℃，脈搏118 次/min，呼吸20次/min，血壓115/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高155 cm，體質量50 kg。全身皮膚未見色素沉著及紫紋，面部可見散在痤瘡。后發際線不低，嗅覺正常，無頸蹼，輕度肘外翻。心、肺、腹查體無異常發現。乳房Tanner分期1～2期。陰毛呈女性分布，Tanner分期4期。外生殖器檢查發現陰蒂肥大，長3 cm，呈短陰莖樣改變。

實驗室檢查：血常規示血紅蛋白(Hb)153 g/L(參考值110～150 g/L)，紅細胞計數(RBC)5.1×1012/L〔參考值(3.5～5.0)×1012/L〕，余各項正常。血電解質：鉀5.2 mmol/L(參考值3.5～5.5 mmol/L)，鈉137 mmol/L(參考值135～145 mmol/L)。動態皮質醇(Cor，參考值1.5～12.4 μg/dl)：12.4 μg/dl(08：00)、10.0 μg/dl(16：00)、5.1 μg/dl(24：00)；促腎上腺皮質激素(ACTH，參考值1.7～8.6 ng/L)：41.4 ng/L(8：00)、22.3 ng/L(16：00)、38.2 ng/L(24：00)；DHEA-S 143.5 μg/L。甲狀腺功能正常。性激素：促卵泡素(FSH)6.2 U/L(參考值3.5～12.5 U/L)，黃體生成素(LH)3.7 U/L(參考值2.4～12.6 U/L)，孕酮(P)18.6 nmol/L(參考值0.6～4.7 nmol/L)，雌二醇(E2)251 pmol/L(參考值46～607 pmol/L)，催乳素(PRL)22.06 μg/L(參考值<24.65 μg/L)，T 7.49 nmol/L，17-羥孕酮(17-OHP)421.0 nmol/L(參考值<22.0 nmol/L)。尿17羥皮質類固醇(17-OHS)9.6 mg/24 h(參考值3.0～9.0 mg/24 h)，尿17酮皮質類固醇(17-KS)12.8 mg/24 h(參考值3.0～9.0 mg/24 h)。臥位醛固酮(ALD)19.6 μg/L(參考值6.0～17.4 μg/L)，血漿腎素活性(PRA)1.65 μg·L-1·h-1(參考值0.07～1.15 μg·L-1·h-1)；立位ALD 25.8 μg/L(參考值6.8～29.6 μg/L)，PRA 4.47 μg·L-1·h-1(參考值0.33～5.15 μg·L-1·h-1)。影像學檢查：婦科超聲檢查示子宮體積稍小，大小約55 mm×32 mm×24 mm，內膜厚約2.1 mm。左側卵巢大小約29 mm×17 mm；右側卵巢大小約30 mm×14 mm。腎上腺CT檢查示左側腎上腺外形粗大，考慮為腎上腺增生征象；右側腎上腺區軟組織塊影(3.2 cm×2.2 cm)(見圖1)。

表1 腎上腺包塊患者治療前后各項檢查指標變化

注：Cor=皮質醇，ACTH=促腎上腺皮質激素，E2=雌二醇，T=睪酮，17-OHP=17-羥孕酮；-表示未測

診療經過：結合病史和實驗室檢查，診斷為：(1)21-羥化酶缺陷型先天性腎上腺皮質增生癥；(2)右側腎上腺包塊性質待查(腎上腺大結節性增生？腎上腺腺瘤待排)。予以地塞米松0.750 mg，每晚口服1次。治療1個月后患者月經來潮，復查T 0.09 nmol/L，17-OHP 2.3 nmol/L。之后將地塞米松減量為0.375 mg，每晚口服1次。2個月后隨訪患者月經規律來潮，復查T 1.84 nmol/L，17-OHP 193.0 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 20.0 ng/L。復查腎上腺CT示左側腎上腺增生情況較3個月前改善，右側腎上腺區軟組織塊影明顯縮小(1.5 cm×2.2 cm)(見圖2)。將地塞米松劑量調整為0.560 mg，每晚口服1次。3個月后隨訪患者月經規律來潮，復查T 0.11 nmol/L，17-OHP 3.7 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 45.2 ng/L。婦科超聲檢查示子宮體積較治療前增大(62.1 mm×40.9 mm×25.8 mm)，內膜厚約2.4 mm。左側卵巢大小約19.1 mm×15.7 mm；右側卵巢大小約20.4 mm×16.8 mm。腎上腺CT檢查示左側腎上腺形態、結構、密度均未見異常；右側腎上腺區軟組織塊影進一步縮小(1.1 cm×1.9 cm)(見圖3、表1)。由于治療后患者右側腎上腺包塊較治療前明顯縮小，目前診斷傾向于：(1)21-羥化酶缺陷型先天性腎上腺皮質增生癥；(2)右側腎上腺大結節性增生。

圖1 患者治療前腎上腺CT檢查示右側腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure1 Computed tomography image showing right adrenal mass before dexamethasone therapy(arrow)

圖2 地塞米松治療3個月后腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure2 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 3 months(arrow)

圖3 地塞米松治療6個月后腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure3 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 6 months(arrow)

2 討論

21-羥化酶(CYP21)是腎上腺皮質細胞內細胞色素P450酶系的重要成員，負責催化糖皮質激素和鹽皮質激素的前體11-脫氧皮質醇和去氧皮質酮的合成。CYP21的缺陷導致Cor合成不足，繼而ACTH過度分泌，刺激腎上腺皮質增生，產生雄激素過多。由CYP21缺乏導致的一組臨床疾病稱為21-羥化酶缺陷癥(21-OHD)。21-OHD占全部先天性腎上腺皮質增生癥的90%～95%，經典型21-OHD的發病率為1/15 000新生兒，非經典型的發生率在白人中的統計數字為1/1 000[1]，我國還缺乏此病發病率的確切數據，但在臨床中此病并不少見[2]。

21-OHD可根據酶缺陷程度不同分為經典型和非經典型，前者又可依據有無鹽皮質激素缺乏分為失鹽型和單純男性化型[3]。失鹽型通常出生時即可出現脫水、低鈉及高鉀性酸中毒，病死率極高。單純男性化型患者ALD合成正常，女性患者出現假兩性畸形，男性患者出生時表型正常，于幼年出現性早熟、陰毛早現及生長加速等假性性早熟表現[4]。非經典型21-OHD癥狀隱匿，臨床漏診率高，陰毛早現可作為重要提示，患者于青春期或成年常合并多毛、痤瘡、禿頂及多囊卵巢等。本例患者出生時無脫水、低鈉等癥狀，主要表現為女性假兩性畸形，血清17-OHP升高，ACTH升高，符合單純男性化型21-OHD[5]。先天性腎上腺皮質增生癥常見的腎上腺影像學特征為雙側腎上腺均勻增粗，邊緣可呈結節狀，但仍保持腎上腺大體形態。本例患者腎上腺CT表現為左側腎上腺增生，右側腎上腺包塊，與常見的先天性腎上腺皮質增生癥的腎上腺CT表現不完全符合。

自1979年Boudreaux等[6]首次報道1例21-OHD男性患者存在腎上腺髓脂瘤以來，國外多項研究發現21-OHD患者中腎上腺大結節性增生或腎上腺皮質腫瘤(adrenocortical tumors，ACTs)，特別是腎上腺髓脂瘤的發生率較普通人群明顯增加。Chevalier等[7]研究發現，80%的CYP21純合子突變的先天性腎上腺皮質增生癥患者存在無癥狀的大結節性腎上腺皮質增生或腎上腺皮質腺瘤，45%的CYB21雜合子基因突變攜帶者存在單側或雙側腎上腺結節。Ravichandran等[8]研究發現，71%的非經典型21-OHD患者存在腎上腺腺瘤。大多數研究發現，未控制或控制不佳的先天性腎上腺皮質增生癥患者腎上腺大結節性增生或ACTs檢出率增加[9]，但機制尚不完全清楚。有學者提出21-OHD時長期高水平ACTH刺激可能參與了腎上腺大結節性增生或腫瘤的發生。回顧性研究發現，先天性腎上腺皮質增生癥患者特別是先天性腎上腺皮質增生癥控制欠佳的患者發生腎上腺髓脂瘤的概率增加，似乎提示長期高水平ACTH刺激可能會誘導致癌基因突變，腎上腺皮質細胞去分化，繼而發展為腎上腺皮質結節樣增生，最終成為具有自主功能的腺瘤[10-11]。

經典型21-OHD和非經典型21-OHD患者的主要治療方式為糖皮質激素治療。通過糖皮質激素治療，不僅高雄激素血癥得以改善，更重要的是可以維持患者正常的性征和生殖功能。國外的一些報道發現，糖皮質激素治療可能有助于先天性腎上腺皮質增生癥時腎上腺大結節樣增生與ACTs的鑒別。Norris等[12]報道1例59歲先天性腎上腺皮質增生癥患者CT表現為腎上腺增生合并3.8 cm×3.0 cm腎上腺包塊，經過2年半的糖皮質激素治療后腎上腺包塊消失。Bhatia等[13]報道1例5歲從未接受治療的經典型21-OHD患者合并腎上腺包塊，在接受糖皮質激素治療6個月后，17-OHP被抑制到正常水平，但包塊仍有增大趨勢，最終需手術治療。

本例患者病史較長，單純男性化型21-OHD診斷明確，未及時得到診斷及治療，CT表現為腎上腺增生合并右側腎上腺包塊。經過6個月的糖皮質激素替代治療后，患者月經規律來潮，血T及17-OHP恢復正常，腎上腺包塊明顯縮小，支持先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺大結節樣增生診斷。由于部分先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺大結節樣增生患者糖皮質激素替代治療后腎上腺包塊可明顯縮小或消失，因此提高臨床醫生對先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺包塊的認識可避免不必要的腎上腺切除。

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