三維打印技術及其在醫療領域的應用

張冠石，翟為

本刊海外編輯部，北京 100022

0 前言

三維打印（Three-Dimensional Printing，3D打印），也稱添加制造（Additive Manufacturing，AM），是新興的一種快速成型技術，它采用分層加工、迭加成形等形式，即通過逐層增加材料（包括液體、粉材、線材或塊材等）來生成3D實體，被認為是制造領域的一次重大突破，也被眾多國內外媒體和行內人士譽為“第三次工業革命的重要生產工具”[1]。20世紀90年代3D打印由美國麻省理工學院（MIT）首次發明，過去常在模具制造、工業設計等領域被用于制造模型，現不僅適用于傳統制造領域，而且還被成功地運用到了醫學與生物醫學工程中。隨著技術的高速發展和研究的不斷深入，3D打印在珠寶、鞋類、建筑、工程和施工、汽車、航空航天、教育、地理信息系統、土木工程、槍支以及其他領域均有所應用[2-4]。本文擬對3D打印技術的原理、發展現狀，及其在醫療領域的應用等進行概述，并對其前景進行前瞻性展望，探究其中的熱點問題。

1 3D打印的原理

3D打印以3D建模為前提，綜合了數字建模、機電控制、信息技術、材料科學與化學等諸多方面的技術，通過CAD等矢量建模軟件將建立的3D模型進行分割，即將模型分割成一層一層的薄片，薄片的厚度一般為幾十微米到幾百微米不等[5]。軟件完成分割工序后，3D打印機即可進行噴墨打印，在一層膠水一層粉末的交替下，實體模型將會被粘結起來，“打印”完成后，需要對打印的模型進行固化處理、剝離、打磨、鉆孔、電鍍等模型修整的后處理程序，最終得到表面光滑的“高分辨率”的模型。

3D打印中的材料不僅限于砂型材料，還有彈性伸縮、高性能復合、熔模鑄造等其他材料[6-7]可供選擇，隨著科學技術的發展，現階段的3D打印的材料逐漸擴展到金屬、塑料、陶瓷、細胞組織和高分子聚合物等方面[8]。近期，3D Systems公司發布了一種名為Accura CastPro的新材料，該種材料可用于制作熔模鑄造模型；同期，Solidscape公司也發布了一種可使蠟模鑄造鑄模更耐用的新型材料—plusCAST；Objet公司也發布了一種類ABS的數字材料以及一種名為VeroClear的清晰透明材料。目前已能夠在0.01 mm的單層厚度上實現600 dpid精細分辨率，即使模型表面有文字或圖片也能夠清晰打印[9]。然而受打印原理的限制，打印速度也相應有所降低，目前較先進的產品可實現25 mm/h高度的垂直速率，約為早期產品的10倍，而且可以利用有色膠水實現彩色打印，色彩深度高達24位[10]。

2 3D打印的發展現狀

2.1 發展歷程

早期的3D打印例子發生在20世紀80年代。1984年Charles Hull研發了使用激光加熱和合并樹脂層創造一個三維物體的新方法[11]。時隔兩年，他取得專利并開發了3D系統，同時開發出“立體光刻設備”，被認為是有史以來第一臺3D打印機，3D打印技術也由此被稱為“立體光刻”技術。1987年，DTM公司（現BF Goodrich公司的附屬公司）開發了選擇性激光燒結技術[12]，并在1990年代逐步實現商業化。

1995年麻省理工學院創造了“三維打印”術語，當時的畢業生Jim Bredt和Tim Anderson修改了噴墨打印機方案，把墨水擠壓在紙張上的方案變為把約束溶劑擠壓到粉末床的方案，并申請了專利，帶動了現代3D打印企業Z公司（Bredt和Anderson創立）和ExOne公司的高速發展[13]。1996年開始有更多的3D打印機投放進市場，但只用于工業。2008年RepRap3D打印機的銷售實現了自我復制功能和免費軟件許可證下載的功能。

2.2 發展現狀

經過30多年的發展，3D打印技術有了迅猛且顯著的發展，從全球范圍來看，美國和歐洲紛紛制定發展戰略，投入資金，加大研發力量并推進3D打印產業化[14]。作為全球3D打印技術和應用的領導者，美國總統奧巴馬在2012年3月9日提出發展美國振興制造業計劃，撥款3000萬美元，在俄亥俄州建立國家3D打印制造業創新研究所（NAMII），旨在復興美國制造業，并計劃第一步投入5億美元用于3D打印，以確保美國制造業不會繼續轉移到中國和印度，確保未來的制造業就業崗位重新返回美國。除歐美外，其他國家也在不斷加強3D打印技術的研發及應用。2000年底以色列的Object Geometries公司推出了基于3D Ink-Jet與光固化工藝的3D打印機Quadra[15]；德國Nanoscribe GmbH公司也于今年發布了一款迄今為止最高速的納米級別微型3D打印機-Photonic Professional GT，能制作納米級別的微型結構，以最高的分辨率，打印出小于人發絲直徑的三維物體；澳大利亞近期制定了金屬3D打印技術路線；南非正在扶持基于激光的大型3D打印機器的開發；日本著力推動3D打印技術的推廣應用[16]。

3 技術應用

據《Wohlers Report 2011》顯示，3D打印技術正逐步成為最有生命力的先進制造技術之一，全球3D打印技術產值在1988～2010年間保持著26.2%的年均增速，2011年3D打印產業的市場產值為17億美元，預計到2016年產業總產值將達到31億美元。如今3D打印技術的應用已經涉及到很多領域。

3.1 醫療領域

3.1.1 醫療領域的新技術

在醫學上，采用3D打印不僅可以解決普通手術和外科整形手術中[17-20]部位模型參照的問題，而且還可以用實驗室培養出來的細胞介質打印出一個真正的人體組織或人體器官，或用糖物質混合物打印出一個完整的血管組織，這些組織或器官不僅具有良好的彈性和人體相容性（極大地減少排斥的可能性），還能夠用于替換壞死的血管，與人造器官結合。隨著科學技術的進步，科學工作者們紛紛對打印技術進行了改良，如徐濤等將人類羊膜液衍生干細胞（hAFSCs）、犬平滑肌細胞（dSMCs）、牛主動脈內皮細胞（bECs）分別與混合離子交聯劑氯化鈣（CaCl2）混合后，加載到獨立的墨盒并用修改后的熱噴墨打印機打印[21]。這三種類型的細胞被逐層傳遞到位于打印機下的膠原海藻酸鈉復合材料的預定位置。研究結果表明多細胞類型的三維異構構造通過交聯劑在異質結構中可保持其活力和正常的增殖率、表型表達和生理功能，且體內有足夠的血管化生物打印的結構都可以存活并成為功能性組織，由此開發出了一種用于制造多種類型細胞的復雜組織結構的通用方法。

組織工程技術有望解決器官移植的危機。然而，組裝血管化的3D軟組織仍是一個巨大的挑戰。Vladimir Mironov等定義的器官打印為3D活人體器官組織工程提供了一種解決方案[22]。器官打印包括三個連續步驟：預處理或器官“藍圖”的形成；處理或實際器官打印；后處理或器官的調節，加速器官成熟。由此研制了打印凝膠劑、單細胞和細胞團塊的細胞打印機，通過層層依次放置固化的薄膜層的熱可逆凝膠“打印紙”，結合發育生物學與工程法創建了一種新的快速成型三維器官打印技術，大大加快和優化了組織和器官的組裝。

Makoto Nakamura等使用一個靜電驅動噴墨系統,將制備好的牛血管內皮細胞懸浮在培養基內，使細胞懸液作為“墨水”噴到“磁盤”上，通過顯微觀察，發現每個噴射點的細胞的數量取決于細胞懸浮液的濃度和選擇的噴射頻率，由此闡述了一種生物相容性噴墨頭的使用方法與微噴處理活細胞的可行性調查[23]，這種活細胞的微觀技術對組織工程學發展起到了促進作用。

激光打印基于激光誘導轉移，是一種生物材料或活細胞在定義良好的模式下產生的新型生物制造技術。在目前的研究中，皮膚細胞線（成纖維細胞/角質細胞）和人骨髓間充質干細胞（hMSC）以其在人類皮膚再生和干細胞治療領域有巨大的發展潛力而被用于激光打印實驗。為評價激光誘導轉移在細胞生存率、增值和凋亡活性的影響，Lothar Koch等對其進行了修改評估和統計，實驗證明：細胞在轉移過程中皮膚細胞存活率為（98%±1%），人骨髓間充質干細胞（hMSC）存活率為（90%±10%）。所有類型的細胞在激光誘導轉移后仍保持其增殖能力，且皮膚細胞和人骨髓間充質干細胞沒有表現出細胞凋亡的增長或DNA的破碎。此外，通過熒光激活細胞分選（FACS）分析證明人骨髓間充質干細胞（hMSC）可保持其細胞表型。此項研究還表明激光誘導轉移是一個利用計算機把不同細胞拼接完好并定位得當的技術，在未來體外生成的組織替代品中具有廣闊的應用前景[24]。

3.1.2 3D打印在醫療領域臨床應用實例

據英國《每日郵報》2012年2月6日報道，世界上首例由3D打印技術制作的人工下頜骨移植手術于當年6月在荷蘭進行，接受移植的病人是名患有骨髓炎的83歲女性。術后她的恢復狀況良好，新的下頜骨并未影響她的語言表達和進食能力[25]。

Paulo Bartolo等研究人員首次用3D打印機打印出胚胎干細胞，打印24 h后，95%以上細胞仍然存活，打印過程未殺死細胞，3天后，仍有超過89%細胞存活[26]；AS Levey等闡述了利用3D打印機“打印”活體腎臟技術[27]；康奈爾大學的研究人員利用快速旋轉的3D相機拍攝數名兒童現有耳朵的三維信息，將其數據輸入計算機，再將模子中注入特殊的膠原蛋白凝膠，3個月后，模子內出現一個具有柔韌性的人造外耳，其功能和外表均與正常人耳相似[28]；Kozakiewicz M等回顧性分析13例（13只眼）行三維眶底重建鈦網植入手術的復合性眼眶骨折患者的臨床資料，證明三維眶底重建鈦網具有良好的生物相容性，采用三維眶底重建鈦網治療復合性眼眶骨折，可有效恢復眼眶容積，矯正眼球內陷和下移，改善眼球運動[29-31]；土耳其科學技術研究理事會的拉茲奧盧博士表示通過“快速原型設計和電腦輔助高速生產”項目，從患者身上取出一塊皮膚樣本，能夠復制出人類皮膚的組織骨架，及時治療創傷部位，且預計兩年內能夠實現臨床運用[32]。

3.2 其他領域

英國研究人員2013年4月4日在《科學》雜志上發表報告稱，他們利用特制3D打印機打印出了類似生物組織的材料，其質地與大腦和脂肪組織相似，可做出類似肌肉樣活動的折疊動作，且具備像神經元那樣的通信網絡結構，可用于修復或增強衰竭的器官，可避免一些用干細胞等方式制造活體組織而引發的問題；英國布里斯托“歐洲宇航英國分部”采用3D打印技術[33]，一次即打印出了車輪、鏈條、軸承等原來需要由多個零件組裝而成的部件，制造出了世界上第一輛3D打印自行車—“空氣單車”，開創了工業產品個性化定制的全新時代，讓工業產品的制造變得如同游戲一般簡單；除此之外，采用“逐層打印，層層疊加”的3D打印技術，還可以制造出具有特殊外型或復雜內部結構的藥品，從而控制藥劑的釋放過程[34]，讓人體內的藥物吸收過程更為合理。

如今3D打印技術日臻完善，不僅可以打印大、小件物品，還已沖擊到傳統的建筑[35]、考古、航空航天和環境保護等[36]行業。如2011年3月，materialse公司打印出一個微細的工廠模型，植物燃氣公司Linde AG的微縮工廠模型被完全逼真的打印制作出來；考古研究上可以通過立體掃描、粉末疊加來復原文物、修復殘片；航空航天方面，3D打印只需要更少的材料和步驟就能完全簡化生產，將產品推向市場，降低生產成本；在環境保護上，3D打印可通過縮減或消除復雜的批量生產零部件的供應鏈，最終產品的碳排放量將會被進一步降低，也可以減少生產過程中有毒化學物質的使用；時尚產業方面，3D打印能滿足越來越個性化、定制化的時尚產業，使得設計師能更容易滿足消費者的需求。更令人意想不到的是，一位受美國太空總署（NASA）資助的美國工程師，正在嘗試設計3D食物打印機，如果機器設計成功，不僅能為長途太空提供食物，在未來地球人類過多引發資源不足時，也能直接印出食物喂飽大眾。

4 發展趨勢

3D打印雖然日新月異，但是仍處于成長過程，由于其生產成本過高，可使用的材料的范圍窄、品種少、精度和速度還有待提高等因素限制[37]，目前主要用于個性化的單件生產。根據目前的資料分析，目前中國3D打印技術面臨諸多挑戰，總體處于新興技術的產業化初級階段，需與傳統的制造技術形成互補，共同推進制造業的產業化發展。未來3D打印必定是顛覆性技術，美國哈佛商學院教授Clayton M.Christensen提出的顛覆式創新理論（Clayton Christensen's Disruptive Innovation Theory）表明，3D打印已抓住市場的特殊需求，進入邊緣應用領域，終將給工業生產和經濟組織模式帶來顛覆式的改變。

3D打印技術的應用迄今被局限于Niche Market（利基市場，即高度專門化的需求市場）和細分市場，如醫療或模具。但根據Clayton M.Christensen的理論，顛覆性技術會持續發展，終將以“農村包圍城市”的低成本滿足較高端市場的需要[38]。盡管3D打印主要適用于小批量生產，但是其打印的產品以更輕便、更堅固、定制化、直接組裝成型等優點，遠遠優于傳統制造業產品，即3D打印相對于傳統制造方式的另一個顛覆性特征是：單臺機器能創建各種完全不同的產品。不難想象，未來的工廠可以用同一個車間的3D打印機既制造茶杯，又制造汽車零部件和量身定制的醫療產品。

5 結語

總結起來，3D打印之所以受到人們的重視，是因為其很大程度上體現和順應了新工業數字化、網絡化制造的理念，可能引發未來社會和經濟、生產、教育等變革。3D打印是一個前景可觀的新興戰略產業，國內3D打印雖在某些方面已經走在了前沿，但與歐美等發達國家相比仍有較大差距，比如沒有形成產業鏈、工業環境不配套等。此外，在一些核心技術和關鍵器件上，如3D打印機中的激光器，仍然對國外依賴較大。為此，我國3D打印技術需要制定技術發展路線圖，規劃基礎研究與工程應用的發展路線，實現真正的產業化。

[1]Scans EM,Haggerty S,Cima MJ,et al.Three-dimensional printing technique:US,5204055[P].1993-04-20.

[2]劉厚才,莫健華,劉海濤.三維打印快速成型技術及其應用[J].機械科學與技術,2008,27(9):1184-1190.

[3]程科,魯璐.3D打印:助推未來軍事新變革[N].科技日報,2013-1-3.

[4]王強.3D打印“小時代”[J].印刷工業,2013,(7):76-77.

[5]胡發宗,趙毅,陳罡,等.三維立體打印機的成形技術.模具技術,2004,(l):60-62.

[6]Ferry PW Melchels,Marco AN Domingosc,Travis J Klein,et al.Additive manufacturing of tiss-ues and organs[J].Progress in Polymer Science,2012,37(8):1079-1104.

[7]劉海濤.光固化三維打印成形材料的研究與應用[D].華中科技大學博士論文,2009．

[8]CFP.3D打印新世界[J].中國海關,2013,(6):84-85.

[9]王燦才.3D打印的發展現狀分析[J].絲網印刷,2012,(9):37-41.

[10]劉欣靈.3D打印機及其工作原理[J].網絡與信息,2012,26(2):30.

[11]陳步慶,林柳蘭,陸齊,等.三維打印技術及系統研究[J].機電一體化,2005,11(4):13-15.

[12]張桂蘭.神奇的3D打印[J].數碼印刷,2013,2(2):54-57.

[13]李躍群.“3D打印”再造人體器官[N].東方早報,2013-2-22.

[14]CR Garcia,RC Rumpf,HH Tsang,et al.Effects of extreme surface roughness on 3D printed horn antenna[J].Electronics Letters,2013,49(12):734-736.

[15]Terry Wohlers.Additive manufacturing and 3D printing state of the industry.Annual Worldwide Progress Report[C].Colorado:Wohlers Associates,Inc,2012:125-149.

[16]楊繼全,徐國財.快速成形技術[M].北京:化學工業出版社,2006:13-17．

[17]盧秉恒,李滌塵.增材制造(3D打印)技術發展[J].機械制造與自動化,2013,42(4):1-4.

[18]劉泗巖,盧光明,廖文和.影像實物建模的醫學應用價值與局限[J].生物醫學工程研究,2011,30(1):58-62．

[19]Riesenkampff E,Rietdorf U,Wolf I,et al.The practical clinical value of three-dimensional models of complex congenitally malformed hearts[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2009,138(3):571-580.

[20]Sodian R,Schmauss D,Schmitz C,et al.3-Dimensional printing of models to create custom-made devices for coil embolization of an anastomotic leak after aortic arch replacem-ent[J].Ann Thorac Surg,2009,88(3):974-978.

[21]Tao Xu,Wei-xin Zhao,Jian-ming Zhu,et al.Complex heterogeneous tissue constructs containi-ng multiple cell types prepared by inkjet printing techn nology[J].Biomaterials,2013,34(1):130-139.

[22]Vladimir Mironov,Thomas Boland,Thomas Trusk,et al.Organ printing:computer-aided jet-based 3D tissue engineering[J].Trends in Biotechnology,2003,21(4):157-161.

[23]M Nakamura,A Kobayashi,F Takagi,et al.Biocompatible Inkjet Printing technique for designed seeding of individual living cells[J].Tissue Engineering,2005,11(11):1658-1666.

[24]Lothar Koch,Stefanie Kuhn,Heiko Sorg,et al.Laser Printing of Skin Cells and Human Stem Cells[J].Tissue Engineering Part C:Methods,2010,16(5):847-854.

[25]熊耀陽,陳萍,孫健.應用三維打印成型技術制備個體化多孔純植入體的研究[J].生物醫學工程學雜志,2012,29(2):247-250.

[26]Paulo Bartolo,Jean-Pierre Kruth,Jorge Silva,et al.Biomedical production of implants by additive electro-chemical and physical processes[J].CIRP Annals,2012,61(2):635-655.

[27]AS Levey,G Danovitch,S Hou,et al.Living donor kidney transplantation in the United States—looking back,looking forward[J].American Journal of Kidney Diseases,2011,58(3):343-348.

[28]新華社.美國3D打印幫助制造人耳[N].合肥晚報,2013-2-22.

[29]Kozakiewicz M,Elgalal M,Loba P,et al.Clinical application of 3D pre-bent titanium implants for orbital floor fractures[J].J Craniomaxillofac Surg,2009,37(4):229-334.

[30]畢曉萍,范先群,施沃棟,等.三維眶底重建鈦網在復合性眼眶骨折中的應用[J].中國眼科雜志,2011,47(8):683-687.

[31]Sean V.Murphy,Aleksander Skardal,Anthony Atala.Evaluation of hydrogels for bio-printing applications[J].Society for Biomaterials,2013,101A(1):272-284.

[32]Alexander P,Valery A,Peter C.Heterogeneous objects modeling and applications[M].New York:Springer-Verlag Berlin Heidelberg,2008:51-156.

[33]Simranpreet Singh Gill,Munish Kaplas.Efficacy of powderbased three-dimensional printing (3DP) technologies for rapid casting of light alloys[J].The International Journal of Advanced Manufacturing Technology,2011,52(1):53-64.

[34]劉國偉.美國重振工業第一要務-未來制造3D打印領風騷[J].聚焦,2013,(1):12-15.

[35]王雪瑩.3D打印技術及其產業發展的前景預見[J].中國高新技術企業,2012,(12):3-5.

[36]黃健,姜山.3D打印技術將掀起“第三次工業革命”[J].新材料產業,2013,(1):62-67.

[37]張曙,金天拾,黃仲明.三維打印的現狀與發展前景[J].機械設計與制造工程,2013,43(2):1-5.

[38]袁志彬.3D打印的發展趨勢和政策建議[N].東方早報,2013-5-21.