誤診為藥物相關性膽管消失綜合征的藥物性肝損傷1例

鄒亞斌 郭曉林 季慧范 聶深鈺 邢云龍 李 旭

(吉林大學第一醫院病理科，吉林 長春 130021)

1 病歷摘要

患者，女，68歲，因發現目黃、尿黃2年，加重伴乏力15 d入院。患者于入院2年前發現目黃、尿黃，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹痛，無灰白便，食欲可，無乏力，未在意，1年前體檢時發現肝功能明顯異常，未行系統治療，未監測肝功，15天前出現乏力，并伴有瘙癢，癥狀逐漸加重。入院查體:體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸18次/分，血壓130/70 mmHg。一般狀態尚可，無貧血貌，皮膚、鞏膜中度黃染，未見明顯蜘蛛痣，頸部淋巴結未觸及明顯腫大，無肝掌。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率：80次/min，節律規整，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹部平坦，腹軟，右上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝區叩擊痛陰性，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。既往：糖尿病史4年，長期口服中藥降糖，未定期監測血糖，中藥成分不詳；高血壓病史3年，血壓最高達165/90 mmHg，口服硝苯地平緩釋片，血壓控制尚可。輔助檢查：肝功：門冬氨酸氨基轉移酶111 U/L，丙氨酸氨基轉移酶87 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶1 012 U/L，堿性磷酸酶643 U/L，膽堿酯酶6 286 U/L，白蛋白38.7 g/L，總膽紅素115.1 μmol/L，直接膽紅素76.9 μmol/L，間接膽紅素38.2 μmol/L，總膽汁酸75.2 μmol/L；ANA系列：著絲點型 1∶320；腫瘤標志物：CA199：56.54 U/ml。自身免疫肝病相關抗原、凝血常規未見異常。肝膽脾CT平掃+三期增強：肝臟形態改變，慢性肝損害不除外；肝右葉近膈頂小血管瘤，肝左葉近膈頂鈣化灶；膽囊炎；脾略飽滿；左腎微小結石；十二指腸降段憩室；右肺炎變。磁共振胰膽管造影回報肝內膽管未見明確異常，膽總管未見擴張；考慮十二指腸降段憩室。自帶于當地醫院肝臟穿刺活檢結果：送檢肝穿刺活檢組織長1 cm，見匯管區8個；肝腺泡結構紊亂；肝細胞水樣變性，部分肝細胞內膽汁淤積，肝細胞再生明顯；中度點灶狀壞死，可見2處橋接壞死；肝竇擴張，其內少許炎細胞浸潤。匯管區擴張，纖維化及中度界面炎；約50%的匯管區動脈伴行膽管消失，局灶細膽管增生；間質內較多淋巴細胞，少許漿細胞及中性粒細胞浸潤，相當于G4S2改變。結論:不除外膽管消失綜合征，建議外院會診進一步明確診斷。綜上，結合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查，考慮患者慢性肝損傷診斷明確，病理結果考慮不除外膽管消失綜合征，但考慮到膽管消失綜合征目前無特殊治療方法，診斷需謹慎，故建議再次行肝臟穿刺活檢，病理回報慢性藥物性肝損傷(損傷靶位為肝實質及膽小管)，活動期輕-中度肝細胞及毛細膽管淤膽，病變程度相當于G3S2-3。因患者同時有長期應用中藥降糖病史，結合病理結果，最終診斷為慢性藥物性肝損傷，肝血管瘤，膽囊炎，左腎結石，十二指腸憩室，高血壓病2級(極高危險組)。囑患者停用所有可能引起肝臟損傷藥物，同時給予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿保肝治療，口服熊去氧膽酸改善淤膽。約2 w后復查肝功：門冬氨酸氨基轉移酶：56 U/L，丙氨酸氨基轉移酶：70 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶568 U/L，堿性磷酸酶310 U/L，膽堿酯酶7 800 U/L，白蛋白41 g/L，總膽紅素80 μmol/L，直接膽紅素50 μmol/L，間接膽紅素30 μmol/L，總膽汁酸50 μmol/L。4 w后復查肝功：門冬氨酸氨基轉移酶：35 U/L，丙氨酸氨基轉移酶:50 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶319 U/L，堿性磷酸酶1 98 U/L，膽堿酯酶9 000 U/L，白蛋白41 g/L，總膽紅素68 μmol/L，直接膽紅素43 μmol/L，間接膽紅素25 μmol/L，總膽汁酸40 μmol/L，病情好轉出院,隨訪至今無復發。

2 討 論

肝臟是大多數藥物生物化學轉化代謝的場所，也是藥物及其代謝產物損傷的靶器官。在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷(DILI)。DILI可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者身上；可發生在用藥超量時，也可發生在正常用量的情況下。已知超過600多種藥物可引起DILI。藥物導致的肝損傷機制目前尚未完全闡明，目前認為與細胞色素P450酶(CYP450)代謝激活、細胞內鈣穩態破壞、線粒體損傷、細胞凋亡、自身免疫激活、膽汁淤積和膽小管損傷等機制有關。DILI的臨床表現多樣，一般可分為急性和慢性。急性DILI是指第一次發病，肝功能異常持續半年以內的肝損傷；發病2次以上或肝功能異常持續半年以上則為慢性DILI。其臨床表現缺乏特異性，常有乏力、納差、黃疸、血清轉氨酶的升高等表現，血清膽紅素升高和凝血酶時間延長與肝損傷的嚴重程度密切相關〔1〕。實驗室檢查出現特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYPlA2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性。病理被認為是診斷該病的金標準，但因其表現多種多樣，肝內所有細胞均會受到藥物的影響，故診斷較困難，而主要改變包括肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據。

膽管消失綜合征(VBDS)指由諸多因素引起的、以肝內膽汁淤積為主要臨床表現的綜合征。藥物相關性膽管消失綜合征的臨床表現與其他病因引起的VBDS相似，主要包括乏力、瘙癢、黃疸、消化道癥狀、高脂血癥、黃色瘤、營養吸收障礙等。實驗室檢查有堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶明顯升高，可伴高直接膽紅素血癥和轉氨酶升高〔2〕。膽管損傷程度較高者磁共振胰膽管成像(MRCP)可提示肝內外膽管纖細。肝穿病理示匯管區小葉間膽管消失大于50% 甚至全部消失，伴匯管區炎癥、纖維化，小葉中心性肝細胞壞死和明顯的膽管上皮破壞〔3〕。該病為藥物性肝損傷的一種特殊類別，近幾年病例有所增加，已報道有30 余種藥物可導致VBDS，而且即使停藥VBDS仍可能發生〔4〕。最根本的診斷依據在于存在明確用藥史同時病理存在膽管消失綜合征的典型改變。當診斷明確后，目前尚沒有可以誘發膽管再生的方法，所以治療方法多集中于支持對癥治療。較早期治療可采用熊去氧膽酸及糖皮質激素，肝移植則是晚期病例可采取的措施〔5～8〕停用肝損藥物、應用利膽劑和免疫抑制劑均有一定的效果。慢性膽汁淤積可出現脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、膽石癥和高脂血癥，以及肝硬化門脈高壓的并發癥。

本病例提示，對于具有明確用藥史，同時有肝臟損傷的患者，應考慮到膽管消失綜合征的可能，但應注意診斷依據的充分，盡早行肝臟穿刺活檢，必要時可多次穿刺，以求明確診斷及疾病類型，制定正確合理的治療方案，密切隨訪，改善預后。

3 參考文獻

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