血管新生在肝泡球蚴浸潤性生長中的作用

荔 童(綜述)，張示杰(審校)

1 泡球蚴病具有與腫瘤類似的生物學行為

泡球蚴病又稱泡型包蟲病(alveolar echinococcosis，AE)，是由多房棘球絳蟲(Echinococcusmultilocularis，E.m)的幼蟲寄生于人體引起的人獸共患寄生蟲病，在我國的新疆、甘肅、四川、寧夏、青海、西藏等地區(qū)均有流行,嚴重危害牧民生命健康安全。研究證實泡球蚴病的自然發(fā)展過程還是不明確的[1]，如何預防和早發(fā)現(xiàn)、早治療泡球蚴病正在被世界上一些泡球蚴疾病流行的城市所日漸關注[2]。目前該病已被列入國家免費救治項目。

泡球蚴病發(fā)病率約為0.3%～4.8%，在某些牧區(qū)高達10%[3-6]。通常初次感染10年或10年以上才出現(xiàn)明顯的臨床癥狀[7],外科手術仍是其首選方法，根治性肝切除是國內外學者公認有效的治療方法。但因該病起病隱匿，大多數(shù)患者就診時己有較廣泛的肝浸潤和轉移，失去最佳治療時機，故該病手術根治率低，約為20%～26%[8-9]。長期使用藥物阿苯達唑控制絳蟲生長是晚期泡球蚴病患者的關鍵手段。隨著新的藥物劑型不斷的研制和應用，藥物治療效果有所提高，但仍不理想[10-13]，對于抑制泡球蚴病的侵襲性生長方面的藥物研究較少。

泡球蚴病幾乎均原發(fā)于肝臟，呈癌樣浸潤生長，并可經血液向肺、腦等遠處轉移，其危害性較大，不經治療者10年死亡率達93%以上[14]。泡狀棘球蚴進入宿主肝內發(fā)育成泡囊，其周圍發(fā)生肉芽腫反應，可見纖維結締組織增生以及嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和多核巨細胞浸潤，形成泡球蚴結節(jié)。泡囊呈外向性生長，先是向外伸出偽足，后呈串珠狀或原生質樣條索向周圍組織浸潤性生長，隨著時間的推移，中央逐漸形成微囊，病變與正常組織之間沒有纖維包膜，往往出現(xiàn)由纖維細胞、成纖維細胞、上皮樣細胞以及淋巴細胞、漿細胞、嗜酸細胞組成的細胞反應帶，其浸潤導致周圍毛細血管增生。隨著原頭蚴的繁殖，病灶擴大，肝臟會遭到嚴重破壞，病灶中心可出現(xiàn)大片干酪樣壞死，并出現(xiàn)特征性的鈣鹽沉積[15-16]；同時可發(fā)生似惡性腫瘤樣轉移，故有“惡性包蟲病”或“蟲癌”之稱。目前，有關泡狀棘球蚴在宿主體內浸潤性生長和轉移的機制的研究較少，有待進一步研究。

2 血管新生與泡球蚴侵襲性生長及轉移關系密切

血管新生(Angiogenesis)在正常組織中是被高度管制的行為，但是已經證明異常情況下的血管新生是惡性腫瘤的關鍵標志之一[17]。血管新生中關鍵的介質之一是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。

VEGF又稱血管通透因子( vascular permeability factor , VPF)或血管調理素( vasculotropin) ,由 Ferrara等于1989年率先從牛垂體濾泡星狀細胞的體外培養(yǎng)液中純化得到( Biochem Biophys Res Commun, 1989年),其是內皮細胞的特異性有絲分裂原,同時也是一種有效的促血管形成和增加血管通透性的誘導因子[18]。

VEGF的功能促進惡性腫瘤侵襲性生長：(1)VEGF促進腫瘤血管生長,VEGF與血管內皮細胞上酪氨酸激酶受體(VEGFR)的細胞外結合域結合后,使每兩個單體受體分子在膜上形成二聚體,并致受體細胞內結合域尾部酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,進而激活不同信號傳導,刺激腫瘤血管生長[19-20]。另外,VEGF可通過誘導纖溶酶原激活物(uPA)、纖溶酶原激活物受(uPAR)及抑制因子(TIMPs)的合成與釋放,促進血管細胞外基質的降解[21-22],或通過低氧誘導因子的作用誘導一氧化氮(NO)產生,進一步激活VEGF表達,促進腫瘤血管擴張和血流增加[23]。(2)VEGF阻礙腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)識別和破壞,VEGF抑制造血祖細胞(HPCS)核轉錄因子KappaB，阻止其多向分化，影響免疫細胞生成,Price[24]等在對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF誘導細胞外調節(jié)激酶-1,2和磷脂酰激酶-3活動，刺激乳腺癌細胞-T47D導致細胞信號改變。(3)Beate M. Lichtenberger[25]等研究顯示：除了促進血管新生之外，VEGF還被認為是一個上皮細胞腫瘤的促進因子。

大量證據(jù)顯示VEGF與肝臟腫瘤的侵襲生長和發(fā)展有關：(1)研究證實[2-29]相較于非惡性變肝腫瘤中，肝細胞癌的VEGF表達水平要高的多，而且在肝細胞癌中VEGF高表達水平往往和不良預后相關。(2)肝細胞腫瘤患者血清中VEGF含量高與腫瘤負擔(Tumor Burden)和臨床腫瘤侵襲現(xiàn)象有關[30-32]。(3)研究顯示VEGF表達水平在肝細胞癌切除術后及肝動脈栓塞化療后早期復發(fā)階段升高[33-34]。

CD34是高度糖基化的Ⅰ型跨膜蛋白,屬于表面分子涎酸粘蛋白家族成員之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)CD34除有造血作用外，在腫瘤新生血管形成過程中也起著重要的作用[35-36]。 CD34具有促進血管內皮細胞轉移的作用：在血管新生初期靜止的內皮細胞是如何轉化為樹突狀細胞被視為是血管新生初期最重要的機制之一。Martin J[37]等研究顯示：全基因組mRNA分析(Genome-wide mRNA profiling analysis )顯示CD34陽性的血管內皮細胞被證實主要具有強大的血管新生和遷移的生物功能，與之相反的是CD34陰性的血管內皮細胞卻主要具有增值能力，缺乏血管新生和遷移的生物功能，說明CD34在血管新生過程中有促進作用。

3 血管新生可能是泡球蚴病浸潤、轉移等生物學行為的重要環(huán)節(jié)之一

肝癌在發(fā)生發(fā)展中血管生成與其生物學行為關系密切,其中CD34被認為是所有血管內皮標記物中最能特異性標記肝癌中新生血管的指標。目前認為,VEGF是最強的促血管生成因子之一。肝臟泡球蚴的侵襲性生長方式與肝癌極其相似。因此初步探討血管生成在泡球蚴侵襲性中的作用及抗血管生成藥物對泡球蚴生長的影響是為臨床上泡球蚴病晚期患者的保守治療、手術后預防復發(fā)以及手術、藥物的輔助治療提供一個新途徑，也是治療的新靶點。

4 展 望

綜上所述，包蟲病與血管生成關系密切，在我們前期研究中發(fā)現(xiàn)，肉眼觀察泡球蚴組織在生長時組織內外部均有血管生成，CD34免疫組化實驗顯示：在沙鼠泡球蚴病模型中血管內皮細胞胞漿內有大量黃褐色沉淀。初步說明了泡球蚴組織中確實存在血管新生的跡象。我們認為：對肝包蟲病血管形成的更深入的研究可能有助于深入了解包蟲病病發(fā)展過程的作用，同時也揭示在肝包蟲病的治療中，如何應用抗血管生成藥物從而達到治療肝包蟲的目的。

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