激素性股骨頭缺血壞死病理機制的研究進展

郭自強 劉萬林

內蒙古醫科大學第二附屬醫院骨科，內蒙古呼和浩特 010050

激素性股骨頭缺血壞死（SANFH）是指由于激素使用過量引起的骨細胞、脂肪細胞及骨髓造血細胞壞死的病理過程，股骨頭壞死會造成患者永久性的關節塌陷及骨變形，嚴重影響其生活質量[1-2]。目前關于SANFH 發病機理的研究尚未完全明確，相關學說較多，基于此該研究對激素性股骨頭缺血壞死的病理機制研究進展進行探討。

1 誘導性細胞凋亡

誘導性細胞凋亡被認為是激素性股骨頭缺血壞死的重要發病機理之一，國外相關文獻表明，取激素性股骨頭缺血患者的骨組織標本，發現其TUNEL 陽性細胞的比例數明顯提升，證明股骨頭缺血壞死與骨細胞的凋亡存在密切的聯系[3-4]。在宋奕等人[5]的對該學說的研究中，將糖皮質的激素受體（GR）認為是引起激素性骨細胞凋亡的介導者，GR 對骨樣細胞成骨分化活動具有抑制作用，其中MC3T3-E1 骨樣細胞的凋亡與具較高濃度的地塞米松有一定聯系。綜合文獻可以得到，骨細胞凋亡與激素的誘導作用具有相關性，激素的使用會刺激骨細胞凋亡，同時若SANFH情況加重，骨細胞的凋亡率也會持續升高，表現為凋亡小體出現率隨時間推移而提升，最終導致股骨頭壞死[6]。

激素誘導性細胞凋亡的機理是在骨組織中，主要包含骨細胞、骨髓細胞、成骨細胞及破骨細胞，骨細胞的凋亡則主要發生在成骨細胞與骨細胞中，在破骨細胞的凋亡也非常少見，原因在于激素能夠對成骨細胞、骨細胞產生直接性的作用，抑制其細胞前體的合成，從而刺激其細胞凋亡，但破骨細胞則未受到激素影響。成骨細胞、骨細胞的凋亡會引起骨量的減少與流失，造成股骨頭的壞死?，F階段關于SANFH 骨細胞的凋亡信號轉導研究包括線粒體的通路研究與死亡受體的通路研究，通過分析細胞內部接收到的細胞凋亡信號的轉導通路，能夠觀察到靶分子激活所帶來的細胞效應，幫助明確SANFH 中骨細胞凋零的確切原因[7]。

2 誘導性骨質疏松

激素的過量或長期使用易延緩人體骨生成的速度，增加骨組織的吸收量，臨床表現為骨質疏松。原因在于激素能夠增加骨髓中的破骨細胞的數量，中斷或破壞骨小梁結構，造成骨質嚴重流失，引起骨組織生物力學能力的降低。北京大學人民醫院風濕免疫科的張學武[8]對糖皮質激素誘導的骨質疏松的特點進行了探討，認為骨質疏松發生的首要因素即為糖皮質激素的使用，且骨折的發生率與激素的使用劑量呈正相關，其研究發現，口服3～6 個月激素后骨折的風險性開始增加，以強的松為例，若其每日用量≤5 mg，髖部及椎體的骨折風險性可達20%，若每日用量≥20 mg，風險性則提升到60%，此時若繼續增加激素的使用劑量，還會提升其他部位的骨折發生率。

在骨組織中，成骨細胞是用來生成基質或骨質的細胞，而激素的使用會對成骨細胞的增殖產生抑制作用，從而減少了骨質及基質的產生。另外激素還會刺激患者骨髓基質中的干細胞，增強其對破骨細胞的分化能力，此時破骨細胞的分化速度開始明顯快于成骨細胞的分化速度，從而造成股骨頭的塌陷、壞死[9]。在骨質的含鈣量方面，促卵泡成熟激素受激素影響，其對睪丸酮與雌激素的生成能力受到抑制，其中雌激素水平的降低會引起鈣素水平的降低，造成骨質疏松與骨質流失。骨質疏松被認為是激素性股骨頭缺血壞死的中間環節，由上述誘導機理可知，長期或過量使用激素會導致骨生成的速度降低，在塌陷區還會出現受壓縮的毛細血管與骨髓細胞，導致股骨頭缺血壞死。

3 激素影響血液流變學

激素對血液流變學的影響具體包括提升血黏度、損害微血管以及阻礙血管再生，當血液黏度提升，血液供應量減少，或血管結構遭到破壞且無法進行再生時，骨組織自我修復能力會受到嚴重影響，最終導致股骨頭缺血壞死。相關研究證實，糖皮質激素對毛細血管中的血細胞凝聚具有刺激作用，造成血液黏度提升，血漿蛋白及血脂水平增高，血流速度降低[10]。楊雨潤等人[11]關于激素損害微血管的研究認為在使用糖皮質激素后，血管中的內皮細胞會產生氧化的應激反應，促進生成活性氧簇（ROS），ROS 會對內部細胞造成損害，從而損傷微血管。綜合相關研究可得，激素的使用對軟骨下部的間質水腫、靜脈淤血及小動脈結構造成破壞，損傷內彈力膜的完整性，最終阻礙股骨頭的血液供應，導致股骨頭缺血壞死。

糖皮質激素能夠降低紅細胞間存有的靜電排斥與可變性，使之出現聚集現象，增加了血液微循環的阻力，造成血液流動的速度減緩，血液的粘稠度增加。另外，股骨頭壞死與微血管損傷之間存在密切關系，骨壞死會導致股骨頭中的微血管出現栓塞，最終壞死，而微血管的損傷又將進一步加重股骨頭的壞死程度，形成惡性循環，因此，對股骨頭壞死患者使用激素應非常謹慎[12]。在血管生成方面，內皮細胞生長因子（VEGF）是促成血管再生的重要因子，但激素的使用明顯阻礙骨髓組織與骨細胞中VEGF的表達，使得股骨頭內的再生血管與血運量明顯減少，影響血液流變水平，從而造成股骨頭缺血壞死。

4 討論

通過了解激素性股骨頭缺血壞死的病理機制的相關學說及研究，可以明確其中的機制與誘導原因具有一定復雜性，不同的研究與學說均是對其中一點進行重點觀察與探究，但各病理機制間并非獨立存在，而是相互聯系的，激素的長期或過量使用會誘導骨細胞凋零、引起骨質疏松、影響血液流變學，多種因素共同作用下導致股骨頭缺血壞死。目前關于激素性股骨頭缺血壞死的研究缺少統一定論，要促進激素性股骨頭缺血壞死研究的發展，首先需探索出標準的造模法，動物模型對股骨頭的早期壞死到后期的塌陷演變的模仿，難以達到實驗與研究的需求，導致實驗所得結論不能全面、完整、客觀地反應該病的病理變化過程。另外還需進一步對造成股骨頭壞死的誘導因素進行更加全面的分析；從而提升疾病發現與治療的及時性，盡早控制病情，提升激素性股骨頭缺血壞死的治療效果。

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