Stat3信號通路與惡性腫瘤發生 發展關系的研究進展

李 碩

（中國醫科大學臨床醫學七年制97期2班，遼寧 沈陽 110001）

Stat3信號通路與惡性腫瘤發生 發展關系的研究進展

李 碩

（中國醫科大學臨床醫學七年制97期2班，遼寧 沈陽 110001）

Stat3是一種存在于細胞漿中與酪氨酸磷酸化信號通道相偶聯、激活后能夠轉入核內并與DNA相結合的蛋白，具有信號轉導和轉錄調控雙重功能，與促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤的侵襲和轉移，增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關。有效阻斷Stat3信號通路，將為腫瘤的臨床治療開辟新的途徑。文章結合文獻綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展。

Stat3；信號通路；腫瘤；進展

Stat3(signal transducer and activator of transcription 3)是Stat蛋白家族的重要成員，可介導多種細胞因子和生長因子的信號向細胞核轉導，在細胞中發揮重要的生理功能，與惡性腫瘤的發生及發展密切相關。

1 Stat家族的結構和功能

至今為止，Stat家族被發現包括7個成員，是一種可以在外界信號刺激下激活并直接轉入細胞核內引發相應靶基因轉錄的信號轉導子。最初在IL-6刺激的肝細胞中被發現的Stat3蛋白大約由750～850個氨基酸殘基組成，相對分子量為84～113 kDa。Stat3異構體目前被發現的結構域包括：DNA結合結構域、SH2結構域、酪氨酸磷酸化位點及螺旋區等[1]。

2 Jak-Stat通路轉導信號和活化轉錄的機制

正常細胞內有兩大信號轉導通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（janus protein tyrosine kinase, JAK）-信號轉導蛋白和轉錄激活物（STAT）。Jak-Stat信號通路是今年新研究的一條通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族組成，在惡性腫瘤的侵襲和轉移中起關鍵作用。

細胞膜表面的受體與多種細胞外刺激信號結合后，通過募集并激活JAK家族的途徑，使受體相關的JAKs自我磷酸化并使胞漿內受體尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸與Stat3的SH2結構域作用，進一步募集非活化的Stat3單體并使Stat3的酪氨酸位點磷酸化而活化（活化后簡稱為p-Stat3）。活化后的Stat3由單體形成同源或異源二聚體后作為轉錄因子進入細胞核調控靶基因轉錄，完成信號由細胞外到細胞內的轉導過程。

3 Stat3在腫瘤發生、發展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多個致癌性酪氨酸激酶信號通道的匯聚焦點，在多種腫瘤中表現為持續性的過度激活，現將Stat3在腫瘤中的作用簡述為以下3個方面。

3.1 促進細胞增殖、抑制細胞凋亡 Stat3過度激活后誘導其下游靶基因如細胞周期調控因子、凋亡抑制子等異常高表達，促進細胞增殖、阻礙細胞凋亡，從而觸發了腫瘤的形成與發展。STAT3的持續高表達能夠使凋亡抑制子Bcl-xl高表達，并且抑制了STAT3信號能夠同時抑制細胞中Bcl-xl的表達，并使細胞對Fas介導的細胞凋亡敏感性增強[2]。P53蛋白能夠抑制細胞增生并誘導細胞凋亡，Stat3負性調節TP53基因的表達，從而抑制細胞凋亡[3]。

3.2 促進腫瘤的侵襲與轉移 腫瘤的生長和轉移離不開從新生血管中獲取氧氣和營養成分。血管內皮生長因子VEGF（vascular endothelial growth factor）是最重要的血管生成誘導信號之一，在腫瘤細胞中高水平表達[4]。Niu等[5]首次研究證實，Stat3可以通過直接調控VEGF的表達來促進腫瘤血管的生成，并且抑制Stat3的表達可以抑制VEGF表達，從而抑制腫瘤生長和血管發生。

3.3 增強腫瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信號能夠在各種免疫細胞中抑制炎癥反應，促進腫瘤細胞進行免疫逃逸從而有助于腫瘤的發生。在骨髓細胞中組織特異性敲除Stat3基因會使骨髓細胞擴增、炎癥因子升高[6]。Cheng等[7]通過實驗證明，阻斷巨噬細胞內Stat3信號通路可誘導IL-12等細胞因子的表達，恢復T細胞的免疫功能。

4 結語與展望

Stat3是腫瘤多條信號傳導通路的交匯點，與惡性腫瘤的發生和發展密切相關，可作為判斷預后的指標和治療的新靶點。抑制Stat3信號通路的活性可以顯著抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移。進一步篩選出作用力強、特異性好的Stat3信號通路抑制劑，并將其與腫瘤治療的傳統方法進行分析、綜合，選擇低價、高效、易于實施的治療藥物和方法，將為腫瘤的治療開辟新的途徑。

參考文獻：

[1] Takeda K, Akira S. Stat family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2000, 11(3): 199-207.

[2] Catlett-Falcone R, Landowski TH, Oshiro MM, et al. Constitutive activation of Stat 3 signaling confers resistance to apoptosis in human U266 myeloma cells[J]. Immunity, 1999,10(1): 105-115.

[3] Niu G, Wright KL, Ma Y, et al. Role of Stat3 in regulating p53 expression and function[J]. Mol Cell Biol, 2005, 25(17): 7432-7440.

[4] Xu Q, Briggs J, Park S, et a1. Targeting Stat3 blocks both HIF1 and VEGF expression induced by multiple oncogenic growth signaling pathways[J]. Oncogene, 2005, 24(36): 5552-5560．

[5] Turkson J, Ryan D, Kim JS, et al. Phosphotyrosyl peptides block Stat3-mediated DNA binding activity, gene regulation, and cell transformation[J]. Biol Chem, 2001, 276(48): 45443-45455.

[6] Lee CK, Raz R, Gimeno R, et al. Stat3 is a negative regulator of granulopoiesis but is not required for G-CSF-dependent differentiation[J]. Immunity, 2002, 17(1): 63-72.

[7] Cheng F, Wang HW, Cuenea A, et a1. A critical role for Stat3 signaling in immune tolerance[J]. Immunity, 2003, 19(3): 425-436.

1672-7185（2014）16-0017-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.010

2014-04-27）

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