兒童紫癜性腎炎相關細胞因子的研究進展

王 瑤 羅 鋼

(中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001）

兒童紫癜性腎炎相關細胞因子的研究進展

王 瑤 羅 鋼

(中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001）

過敏性紫癜是兒童時期最常見的小血管炎性疾病，常常引起多臟器受累，其中尤其影響兒童疾病預后及生活質量的并發癥為腎臟受累。同時紫癜性腎炎也是兒童時期最常見的繼發性腎小球腎炎，但其發病機制與過敏性紫癜一樣，仍未研究清楚。近年來關于其發病機制，學者們提出了多種學說，包括：感染、免疫、遺傳因素等。其中對于免疫機制的研究中，不少人提出過敏性紫癜及紫癜性腎炎的發病均與Th2/Th1平衡失調有關，而且也有很多人開始研究各種細胞因子與紫癜性腎炎發病的關系，試圖從中尋找預防和治療紫癜性腎炎的新方法。本文就該方面簡要綜述。

紫癜性腎炎；小兒；細胞因子；白細胞介素；干擾素；腫瘤壞死因子

紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura，HSP）繼發于過敏性紫癜，臨床表現有血尿、蛋白尿、嚴重者有腎功能異常等，是過敏性紫癜多種并發癥中，尤其影響預后的并發癥之一[1]。近年來關于紫癜性腎炎相關細胞因子的研究較多，多集中于白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子方面的研究，下面分別予以闡述。

1 白細胞介素

白細胞介素（IL）是由白細胞或其以外細胞產生又在白細胞間發揮作用的細胞因子，目前已正式命名的白細胞介素有31種，其中與紫癜性腎炎相關的白細胞介素研究多集中在Ⅱ-2、4、6、8、10、12、17、13、26等，研究方面包括HSP、兒童紫癜腎（HSPN）及健康組各個細胞因子的量的比較及基因多態性的研究。

1.1 白細胞介素-8（ IL-8） IL-8是Kownatzki等 于1986年首先證實由單核細胞產生，其主要生物學活性有：趨化和激活中性粒細胞，趨化嗜堿性粒細胞并刺激其釋放組胺，趨化T淋巴細胞等。很多試驗發現，HSP急性期特征性表現是外周血白細胞增多及血管周圍多形核白細胞浸潤，這些聚集而來的白細胞同時還可以激活內皮細胞釋放IL-8[2-3]。另外，也有研究顯示，循環免疫復合物IgA也可以刺激內皮細胞產生IL-8，通過多種途徑產生的大量IL-8又進一步趨化中性粒細胞的聚集，而且還通過趨化中性粒細胞釋放溶酶體酶，導致毛細血管損傷。這種自身放大的炎癥損傷，加重了HSPN的炎癥反應[4]。并且IL-8還可以誘導腎小球系膜細胞的黏附、增殖分裂，促進腎小球硬化[2]。胡小霞等[5]及馬秀梅[6]研究結果顯示，HSP及HSPN組IL-8水平較健康對照組均明顯增高，且HSPN組IL-8水平明顯高于單純紫癜組，這些結果均支持IL-8是HSP及HSPN發病的重要因素之一。Yilmaz等[7]研究顯示，出現IL-8 2767 A等位基因的HSP患者腎臟損傷的發病率高。

1.2 白細胞介素-6（ IL-6） IL-6是由活化的單核-巨 噬細胞、活化的T細胞、B細胞、內皮細胞、成纖維細胞和腎小球系膜細胞等產生，正常情況下，人腎小球細胞不產生IL-6，而在增殖型腎小球疾病腎炎中IL-6表達增加，HSPN的主要病理類型就是系膜增殖性腎炎（MPGN）。Fukatsu等[8]研究結果顯示，MPGN患者IL-6水平較微小病變型及正常人高，且治療后IL-6水平明顯下降。IL-6具有多種生物學特性，包括可以IL-6與IL-1一起可協同地促進T細胞增殖、活化；直接刺激腎小球系膜組織增生，導致腎小球纖維化；還有對IL-3的多向祖細胞刺激作用有協同效果，還可促使B細胞的分化，使IgA分泌增強，IgA沉積于毛細血管和腎小球系膜區，對毛細血管及腎小球造成損傷。IL-6的基因多態性：國內外研究均較少，Amoli等[9]研究結果提示，IL-6基因啟動因子第174位等位基因G/C基因多態性不是HSP及HSPN發病的高危因素。

1.3 白細胞介素-4（IL-4） IL-4是1982年Howard在T細胞培養上清中發現的一種可以促進B細胞增殖的因子。后來研究發現，IL-4主要由輔助T淋巴細胞中Th2亞群產生，其主要生物活性為刺激活化B細胞和T細胞增殖、CD4+T細胞分化成Ⅱ型輔助T細胞，誘導B細胞產生IgE類抗體。有動物試驗顯示，高水平IL-4刺激小鼠B細胞產生的IgG1、IgE升高，IgM有不同程度下降，對IgA產生無明顯影響。同時IL-4還可以調節單核細胞表達IgE Fc受體的表達、激活并增強休止期B細胞產生IgE。產生的大量IgE會吸附在肥大細胞上，當遇到過敏原時，肥大細胞產生炎癥因子，參與HSP及HSPN發病機制中的Ⅰ型超敏反應學說[10]。丁艷等[11]研究就顯示，IL-4水平在HSPN患兒中較正常孩子高。

1.4 白細胞介素-10（IL-10） IL-10也是由Th2細胞產生，具有多種生物學活性。一方面，他是體內重要的免疫抑制因子，參與機體炎癥反應負反饋調節，可以抑制單核巨噬細胞的活化、遷移、黏附，在過敏性紫癜炎癥因子所介導的血管內皮損傷中起重要的保護作用。由此，有人提出IL-10可能因其這種免疫調節功能，能在過敏性紫癜及其他血管炎性疾病的防治中具有潛在應用價值[12]。另一方面，有人提出IL-10有增強B細胞的活力和促進活化B細胞增殖的作用，HSPN患兒IL-10水平高于非紫癜性腎炎組患兒，且與IgA呈正相關，提示IL-10作為B細胞刺激因子在HSPN發病中具有重要病理性作用。同時IL-10還可以抑制Th1細胞的活性，使得Th2細胞優勢增強，進而使B細胞介導的體液免疫在HSPN發病中起主要作用。

1.5 其他白細胞介素 IL-17是一個家族，包括IL-17A到IL-17F，他們與其受體A到E結合，從而介導不同的炎癥反應。目前關于HSP中IL-17的研究顯示，IL-17有Th17細胞分泌，Th17細胞不同于Th1及Th2細胞的另一類T輔助細胞亞群。IL-17生物學作用表現在：IL-17可以在炎癥部位募集并激活中性粒細胞，進一步表明其具有促進炎癥發生、發展作用，并增強IL-1及腫瘤壞死因子的功能，誘導IL-6、IL-8產生，從而在多方面在炎癥的發生、發展中期促進作用。沈加等[13]研究顯示，IL-17水平僅在重癥胃腸型HSP患兒急性期血清中明顯升高，而在HSPN患兒中與單純型紫癜患兒無明顯差異。

IL-13是由T細胞產生。參與B細胞中IgG和IgE的轉換，也可調節單核細胞及B細胞的功能。長期存在高濃度IL-13能持續活化受體的信號通路，很容易使機體處于過敏性疾病的易感狀態。有研究結果表明，腎病綜合征及腎細胞癌患者外周血中有IL-13R及IL-13RA2在呈高表達。用抗IL-13R抗體阻斷IL-13R生物效應，下調ICAM-1表達,有利于增強腎腫瘤的治療效果。而在余艷紅等[14]試驗中發現，HSPN組血中IL-13RA2水平明顯高于無腎損害組及對照組，IL-13受體水平的變化對HSPN的診治均有一定的臨床意義。

此外，還有IL-21（主要由Th2細胞分泌）在HSPN患者血中水平下降，IL-12在HSP患兒中IL-12表達明顯下降，但HSP及HSPN組間差別并不明顯。IL-5在HSPN患兒中明顯升高，IL-10、IL-15在HSP患兒急性期明升高，但還沒有對于HSPN患兒的研究。

2 干擾素-γ

干擾素-γ（IFN-γ）主要由Th1細胞產生，與IL-4作用相反，IFN-γ抑制Th2細胞分化，在HSPN中較HSP及健康兒童表達水平均明顯下降，IFN-γ的低表達及IL-4的高表達使Th2細胞分化加劇，抑制Th1細胞的分化，從這一方面也造成了Th1/Th2平衡失調，從而出現引起IgE等免疫分子的不斷產生并出現惡性循環。

3 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）主要由單核巨噬細胞產生，是促炎癥反應因子，正常濃度時參與機體的免疫調節，高濃度時參與免疫損傷，比如加速內皮細胞凋亡，導致腎小球血管壁損傷、通透性增加，從而產生腎損害。有研究認為，TNF-α水平與HSP腎損害程度及預后有關，在嚴重的HSPN中，其可作為監測疾病活動的指標[15]。

因此，在紫癜性腎炎的免疫學發病機制中，人們提出了T細胞功能紊亂的說法，主要表現為Th1/Th2平衡失調，Th1細胞功能受抑制，Th2細胞功能亢進，由Th1細胞分泌的IFN-γ、IL-12、IL-2、IL-3、TNF-α水平明顯下降，由Th2細胞分泌的IL-4、IL-8、IL-5、IL-13水平明顯升高，而這些增高及降低的細胞因子影響B細胞功能，使B細胞分泌IgE、IgA升高，直接或間接對腎小球血管或系膜細胞造成損傷，影響腎臟功能。

4 討論

國內外很多研究已經提出紫癜性腎炎的免疫性發生機制可能為T輔助細胞平衡失調，包括Th1細胞功能抑制及Th2細胞活化亢進，他們中哪個更占優勢還沒有人提出。通過對其分泌的多種細胞因子的研究可以提出這樣的假設：Th2活化占優勢。其理由考慮如下：很多研究結果顯示，由Th1細胞分泌的細胞因子如IFN-γ、IL-12等產生明顯減少，對Th2的抑制作用明顯減弱；而Th2細胞分泌的IL-4、IL-8、IL-10等產生明顯增多，其中直接造成沉積于腎臟的IgA、介導免疫反應的IgE及IgG主要由Th2細胞產生的細胞因子趨化產生，同時后者之間還有相互協同作用，并且可以協同促進T細胞的增殖活化。因此，產生較多細胞因子的Th2細胞活化較Th1細胞的抑制在HSPN的發生中的作用更主要。在HSPN免疫性機制研究中的另一方面，哪個細胞因子是HSPN發生過程中必不可少的，還有待進一步研究。IL-10可以抑制單核細胞增殖，而單核細胞可以產生TNF-α，損傷腎小球，IL-4介導IgE的免疫反應，也可以增強單核細胞的作用，從這個方向考慮，TNF-α是作用于腎小球的最后一步，維持體內正常量的TNF-α有助于預防和緩解HSPN。IL-8、IL-6、IL-3都可以直接作用于腎小球，但IL-6還可以通過加強IL-3的作用，增加IgA的產生，而IgA又可以加強IL-8的作用進一步損傷腎小球。不論是細胞，還是細胞因子，現有的研究結果及方向并無直接證據表明哪個成分在HSPN的發生、發展中起決定性作用或者說其作用是必不可少的，目前結果還是傾向于認為細胞及細胞因子的作用是相互促進或拮抗的，HSPN產生的原因是多樣的。并且現有的研究樣大部分本量較小，希望能有更多大規模研究報道，從試驗中加強各種觀點的可靠性，同時增加對抗性研究，明確各個細胞因子在HSPN發生、發展中的作用順序及主次關系，從而為HSPN的診治及預后評估提供免疫性方法上的新思路。

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1672-7185（2014）16-0014-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.009

羅 鋼

2014-01-14）

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