心臟直視手術患者術后應激性潰瘍的防治概述

張艷玲

（中國人民解放軍第三軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶 400038）

應激性潰瘍（stress ulcer，SU）是機體在各種嚴重創傷、危重疾病以及嚴重的心理障礙等應激狀態下發生的急性胃、十二指腸黏膜糜爛、潰瘍等病變[1]。嚴重者可出現消化道出血甚至穿孔，同時還可能加重原發疾病。一旦SU引發消化道出血、穿孔，病死率高達46%；而未出血病死率病死率僅21%。不同應激原所引發SU出血的發生率與發生時間也有所不同[2]。

1 防治策略

根據中華醫學雜志編輯委員會2002年的建議，對于嚴重創傷、合并休克或者持續性低血壓、全身性嚴重感染、并發多器官功能障礙癥（MODS）、機械通氣大于3 d，臟器移植等高危因素、高齡（≥65歲）以及長期應用免疫抑制劑和胃腸道外營養，1年內有潰瘍發病史者，應作為預防重點，并作胃腸監護，盡快處理原發疾病以及高危因素。建議藥物預防品種通常包括質子泵抑制劑（PPI）／H2受體拮抗劑（H2RA）等抑酸藥，直接通過氫氧化鋁、5%碳酸氫鈉等抗酸藥提高胃內pH，以及使用硫糖鋁等胃黏膜保護劑[1]。

美國Orlando regional medical center于2011年對預防應激性潰瘍發布了一份指南，將易引發SU的高危因素分列成急性高危因素和潛在危險因素。近期有非甾體抗炎藥（NSAID）或糖皮質激素服用史，有胃炎、胃腸道出血、消化道潰瘍史，輕中度顱腦脊髓損傷等均屬于潛在危險因素。指南強烈建議，應當給予有高危因素患者靜脈或腸道途徑的H2RA預防SU，直至高危因素消失。稍弱的證據顯示，當患者對H2RA不能耐受或有其他疾病時，可選擇給予PPI，直至患者可以接受腸道營養（機械性通氣患者除外）。末等證據建議，到患者處于禁食狀態，同時具備至少2種潛在危險因素時，方可給予H2RA[3]。

體外循環是心臟直視手術的必需條件之一，在體外循環流轉過程中，血液在除大腦以外的臟器重新分布，導致胃腸道等腹腔臟器的血流供應驟然減少，使胃黏膜缺血，產生低灌注現象，手術結束后的再灌注過程產生大量氧自由基，引起黏膜損傷、上皮壞死、潰瘍形成[4]。除此之外，H＋反向彌散入胃黏膜內的量增加、體外循環過程中大量炎性物質的釋放等均可能引起SU[5]。SU是心臟直視手術術后的嚴重并發癥之一，一旦發生，將大大增加患者重癥監護室（ICU）的滯留時間和費用，同時使圍手術期死亡率增高。

2 臨床研究

2.1 療效研究

王艷紅等[6]對34例體外循環心臟直視手術患者進行調查研究，術后給予患者相應劑量的甲氰米胍，結果所有患者均未出現嘔血、黑便等消化道出血癥狀，無一例發生SU，且無明顯不良反應，推測適量給予甲氰米胍有助于預防應激性潰瘍的發生。饒丹等[7]將208例行體外循環心臟手術患者隨機分為兩組，試驗組112例術前給予埃索美拉唑片40 mg／d，連續7 d，術中及術后靜脈40 mg／d，持續3 d；對照組96例未給予得任何影響胃酸分泌的藥物。結果對照組患者出現多例輸血、嘔血、黑便等明顯的消化道出血癥狀，試驗組僅1例患者大便隱血陽性，且兩組患者的胃液pH有明顯的差異，可見埃索美拉唑可以預防體外循環心臟手術術后SU的發生。黃園琴等[8]將229例體外循環心臟手術隨機分成埃索美拉唑組112例與奧美拉唑組117例，兩組均于術前1周給予奧美拉唑片（20 mg／d，1 次 ／天）或埃索美拉唑片（40 mg／d，1次／天），術后連續3 d靜脈給予等劑量奧美拉唑或埃索美拉唑，兩組均覆蓋整個圍手術期。兩組患者結局指標差異具有顯著性（P＜0.05），原因可能在于埃索美拉唑的肝臟首過效應較低，同等給藥劑量時具有較高的藥時曲線下面積。

Hata M等[9]完成了一次關于體外循環心臟手術術后SU的前瞻性隨機研究。研究設計有70例替普瑞酮組(group 1)，70例雷尼替丁組(group 2)，70例雷貝拉唑組(group 3)。胃鏡檢查顯示術后5～7 d 3組的胃癌、食管炎、淺表性胃炎發生率相似，但上腹疼痛、上消化道出血、出血性胃炎、活動性潰瘍的發生率上有顯著性差異，雷貝拉唑組術后的出血性胃炎（group 1為22.9%，group 2為 15.7% ，group 3 為 2.9% ，P ＝0.000 3）與活動性潰瘍（group 1為 28.6% ，group 2 為 21.4% ，group 3 為 4.3% ，P ＝0.000 1）的發生率明顯低于其他兩組。葛輝敏等[10]采用隨機分層法對奧美拉唑預防體外循環手術術后SU進行研究，試驗組于術前3 d或1周開始給藥，術后干預措施2組一致。術后對2組患者的胃內pH進行監測，結果試驗組pH大于4，對照組pH小于3，差異具有顯著性（P＜0.001）；試驗組與對照組的嘔血、黑便等發生率為0，對照組咖啡渣樣胃液，大便隱血試驗陽性比例較大，血紅蛋白及紅細胞壓積有明顯下降。魏曉紅等[11]對烏司他丁用于心臟瓣膜置換術后SU的預防效果進行了研究，生理鹽水對照組部分患者出現了嘔血、黑便、咖啡渣樣胃液以及大便隱血試驗陽性，以及因血紅蛋白下降明顯而輸血；烏司他丁組患者分別有1例患者出現咖啡渣樣胃液以及大便隱血試驗陽性。說明烏司他丁可在一定程度上預防SU的發生。

綜合來看，體外循環心臟直視手術易引發患者術后應激性潰瘍，有預防的必要性。PPI，H2RA以及其他胃腸黏膜保護劑均有預防SU的作用。Hata M等[9]研究結果與Akshay J等[12]研究結果提示，PPI用于預防體外循環心臟直視手術術后SU的效果略優于H2RA，埃索美拉唑優于奧美拉唑。陳光獻等[13]對影響13例體外循環手術患者術后消化道出血相關危險因素進行Logistic回歸分析，發現年齡、消化系統病史、心功能、體外循環時間、機械通氣及低心臟排出量（LCO）是導致腹部并發癥的危險因素，其中又以后三者最為關鍵。因此，臨床在預防SU時，需結合實際情況合理選擇用藥品種。從葛輝敏等[10]對奧美拉唑預防SU的研究中可以看出，于術前開始給予質子泵抑制劑，患者術后SU的發生率更低，提示術前開始給藥預防術后SU的療效更優。這些結論還有待進一步開展大樣本多中心隨機對照試驗進行研究。行體外循環心臟直視手術，可采用PPI，H2RA以及其他胃腸黏膜保護劑預防應激性潰瘍，品種的選擇以及給藥量的確定需根據具體情況確定，預防給藥時間宜為術前3 d或1周。

2.2 安全性研究

近年來，越來越多的臨床醫師傾向于給予手術患者PPI或H2RA，以預防術后出現的SU，在考慮PPI或H2RA給SU帶來的益處之余，尚需兼顧另一面，即PPI在增高艱難梭狀芽胞桿菌感染率與骨折發生率方面有著不可忽略的貢獻，但同時可能會增高社區獲得性肺炎（CAP）和醫院獲得性肺炎（HAP）的發病風險。

Alexander等[14]指出，PPI相關性肺炎發病的機制是多因素的，主要在于PPI能夠削弱胃酸性外膜對定植菌的防御，定植菌成為了致病菌；另一個推論是PPI抑制了質子泵，降低了上消化道酸度，增加了咽部、食道、肺部的細菌定植。Robert等[15]對 PPI與H2RA與CAP的關系進行研究，總共納入364 683例患者，其中5 551例發生了CAP，其中未使用抑酸藥和使用抑酸藥患者的CAP發病率分別為 0.6%和2.45%。H2RA使用過程中 CAP的發生率是停止使用以后的 1.63倍，而 PPI則是 1.89倍[95%CI(1.36，2.62）]。條件性 Logistic 回歸分析顯示，對于正在治療過程中的患者，CAP的發生率與PPI劑量呈明顯正相關，而H2RA與CAP發生率的相關性相對較低。

Shoshana等[16]對美國波斯頓2004年2月至2007年11月間大于18歲、住院時間大于3 d的患者進行了研究，其中不包括ICU患者。總共納入63 878例患者，其中52%的患者接受過PPI或 H2RA治療，2 219例HAP患者（3.5%）中，接受抑酸治療患者的 HAP發病率明顯高于其他患者（4.9%比 2.0%）；傾向性評分匹配回歸分析顯示，PPI與CAP具有明確的關聯，而H2RA則不具有明確的關聯。采用PPI抑酸治療將HAP的發病率提高了30%，具有統計學意義上的風險。Chun－Sick Eom等[17]通過對Medline，Embase和Cochrane library檢索搜集研究文獻，旨在確定抑酸治療藥物與肺炎的發生率是否存在一定的關系。總共納入5項對照研究、3篇隊列研究和23隨機對照試驗文獻，Meta分析發現，使用PPI或者H2RA抑酸治療患者總的肺炎發生率較其他人高，其校正 OR分別為 1.27%和1.22%；在隨機對照試驗研究中，H2RA可增加HAP的發病風險。

采用藥物預防應激性潰瘍，可能增加患者住院期間并發HAP的幾率。心臟直視手術患者具有多種高危因素，同時具有其他外科手術所不具備的特性[18]，采用抑酸的方式對SU進行預防，是否同樣具有增加患者 CAP與 HAP風險。為此，Miano等[19]將2004年1月至2007年3月834例心胸手術住院患者分為377例泮托拉唑組和457例雷尼替丁組，研究兩藥對心胸手術住院患者肺炎發生率的影響。泮托拉唑組35例（9.3%）術后并發肺炎，雷尼替丁組為 7 例（1.5% ），OR 為 6.6，95% 置信區間為 2.9～14.9。傾向性校正后進行多變量Logistic回歸顯示，泮托拉唑是院內獲得性肺炎的一個獨立危險因素 [OR ＝2.7，95%CI(1.1，6.7)，P ＝0.034]。但該研究存在樣本量不足，缺少空白對照組等限制。

Brian T等[20]為研究冠狀動脈旁路移植術患者術后并發肺炎與預防SU的關系，圍繞21 214例患者進行了一項回顧性隊列研究，發現使用PPI預防SU的患者術后肺炎發生率較使用H2RA的患者高0.82%。可能是因為PPI使得患者胃腸菌群過度繁殖，同時會削弱患者自身免疫細胞的功能。但該研究本身也存在著諸如不可測量的偏倚等不足，缺乏如胸部X線攝片、白細胞計數、唾液培養等直接的臨床證據。

3 結語

行心臟直視手術后，體外循環的全身炎癥反應和手術創傷作用于機體，引起全身主要臟器和消化道黏膜缺血－再灌注損傷，導致SU的發生。此外，手術過程中和完成后的機械通氣、體外循環和主動脈阻斷時間的延長明顯增加上消化道出血的發生率。盡快消除引起SU的高危因素之外，仍然需要選擇PPI及H2RA等藥物預防 SU，以明顯降低術后 SU的發生率。雖然缺乏高質量RCT說明抑酸治療對患者其他并發癥發生率存在明確的影響，但這仍然是不可忽視的問題。臨床使用時，仍需要權衡PPI與H2RA的療效與不良反應，制訂出心臟直視手術患者的個體化用藥方案。

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