白介素-26與類風濕關節炎

趙紅

白介素-26與類風濕關節炎

趙紅

類風濕關節炎(RA), 是最常見的慢性炎性關節炎, 其特征在于持久性滑膜炎, 全身性炎癥, 和自身抗體的出現［1］,在類風濕關節炎中多種促炎因子級聯反應引起持久性滑膜炎, 導致關節軟骨和骨的損害［1］。IL-10為一種抑制性的細胞因子不僅可以抑制單核細胞、巨噬細胞、T細胞等的活化及介導免疫調節功能, IL-10也作用于B細胞, 參與免疫球蛋白(Ig)的類別轉換, 調節自然殺傷細胞(natural killer cells, NK)以及CD8+T細胞的殺傷作用等。IL-10在病原生物感染導致的急慢性炎癥, 自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病中都發揮著重要的作用［2］, 白介素-26是白介素10細胞因子家族的一個成員, 有報道白介素-26在克羅恩病中過度表達,這表明它可能參與了慢性炎癥性疾病的病理生理。下面作者對白介素-26與慢性炎性關節炎RA做一綜述。

1 IL-26的結構和分布

1.1IL-26的結構 2000年IL-26首次在單純皰疹病毒轉化的T淋巴細胞里面由德國KnappeA等［3］鑒定了AK155蛋白。該蛋白屬于 IL-10, IL-19, IL-20, IL-22/IL-TIF的細胞IL-10家族的新成員, 因此人類基因組組織(Human genome organization, HUGO) 建議將其命名為白介素-26(Interleukin26)并得到了白介素命名委員會的確認。2004年, 德國的Hors［4］和美國的Sheikh F等［5］鑒定了新型的功能性IL-26受體復合物, 從而為闡明其信號轉導通路奠定了良好的基礎。IL-26的基因為ak155/IL-26, 定位在人染色12q15上, 與IFN-Y基因和 IL-22/TIF基因非常鄰近, IL-26基因里由5個外顯子(206bp, 57bp, 135bp, 66bp和583bp)和3個小內含子(85bp, 159bp 和206bp) 以及1 個大內含子 (23066bp) 組成。IL-26被稱為AK155, IL-10細胞因子的成員家族包括IL-10, 干擾素(IFN)(IL-28A/ B和IL-29), 以及IL-20亞家族(IL-19, IL-20, IL-22, IL-24和IL-26)［6,7］雖然這些細胞因子顯示出驚人相似的次級 結構, IL-26與IL-20亞家族的其它成員享有非常低的序列同源性(15%～ 25%)［7,8］, 推測AK155 存在6個螺旋：(18aa, 位于19-36aa 殘基位上), B(7aa, 位于47-55aa殘基位上), C(23aa, 56-78aa 殘基位上)D(20aa位于81-100aa 殘基位上), E(14aa, 位于110～123aa殘基位上), F(24aa位于125-148殘基位上)。IL-26 整個分子里含30個Lys/Arg, 只有12Asp/ Glu。

1.2IL-26的分布 IL-26 mRNA長約1.3 kb, 只能在各種HVS轉化的T細胞系里檢測到, 但是IL-10的基因能在多數T或B細胞系里轉錄, 用敏感的RT-PCR試驗發現IL-26基因轉錄對 T細胞是高度特異的, 佛波酯或環胞菌素A不能改變 IL-26 mRNA水平, 以白血病病毒及原代絲裂原刺激的T細胞可用 RTPCR檢測到IL-26 mRNA, 除T細胞外, 只有人單純皰疹病毒8型感染的BCBL-1和Hodgkin淋巴瘤系L428存在少量IL-26 mRNA, 而未刺激的新鮮外周血細胞存在弱陽性的 IL-26 mRNA, 在活化的記憶CD45RD+表型 TH1 細胞里IL-26 mRNA將予以特別地描述, 在NK細胞里也存在一定程度的IL-26 mRNA、TH2 調節t細胞 以及單核細胞, B細胞都不存在 IL-26 mRNA, 因此, IL-26 基因在各種分類T細胞里以低水平正常地表達, 而在 HVS轉化后的細胞中能充分的高水平表達［9-11］；IL-26活體受體復合物是有IL-20R1和IL-10R2組成的二聚體, 在人體組織中, 用RT-PCR檢測發現, IL-26 mRNA 在皮膚、 睪丸、 胰腺、 心臟、 胎盤、 唾液腺和前列腺里高度表達；在腦、 肺、 胃、 胰腺、 卵巢、 子宮、 甲狀腺和腎上腺中度表達；在腎臟、 肝臟、 結腸、 肌肉和小腸低水平表達；IL-20R1在牛皮癬皮膚里表達升高, 牛皮癬受損處的角質細胞, 內皮細胞和免疫細胞也能檢測到 IL-20R1 表達。在皮膚和肺組織里能檢測到兩種不同的IL-20R1mRNA,長分別為2.2 kb和4 kb。盡管RT-PCR能檢測到 IL-20R1在成人心臟里表達, 因此認為, IL-20R1能在各種組織里廣泛地表達。

2 IL-26的生物學作用

作為IL-10的家族成員, IL-26基因定位于染色體12q15, 這是自身免疫性疾病和變態性疾病易感區域, 與腸炎性疾病和哮喘有關。白細胞介素10(IL-10)由Th2細胞、巨噬細胞、B細胞、肥大細胞、肝細胞及多種腫瘤細胞分泌,能抑制Thl產生細胞因子及其活性, 具有免疫抑制和免疫刺激雙重作用?；贗L-26與IL-10家族其他成員的緊密相關性, 推測他們的生物學功能有很大一部分交叉；IL-26受體復合體是由配體結合鏈IL-20R1和非配體結合鏈IL-10R2組成的異二聚體, IL-26與其受體復合體的高親和力結合導致STAT1和STAT3的快速磷酸化, 從而傳遞活化信號 。盡管IL-26受體復合體是IL-26高度特異的, IL-26受體復合體的亞單位卻是構成別的II型細胞因子受體復合體的重要組成部分。IL-10R2(CRF2-4)也是IL-10、IL-22和IFN-(IL-28A, IL28B和IL-29)受體復合體的一個受體亞單位, 而IL-20R1CRF2-8), 好像是IL-26、IL-19、IL-20和IL-24共用的, 由于共用受體, IL-26很可能與另外幾個CFR2細胞因子有著相似的功能。至目前為止, IL-26有以下的作用有：作為IL-10家族的一種新分泌型T細胞因子新成員, 并在HVS轉化的人T細胞里過度表達, 可能提示它在由HVS或在不同類型細胞之間密切相互作用的自然Y型單純皰疹病毒感染引起淋巴細胞轉化時起重要的作用；IL-26以劑量依賴性方式刺激結腸癌細胞Colo-205 可分泌較低的IL-23, 以中度水平誘導Colo-25分泌IL-8, 在Lovo細胞里作用更強, 以IL-26刺激早代HacaT角質細胞而誘導IL-8高水平表達IL-26能增強Colo-205細胞表面CD54(ICAM-1)表達, 而CD102(ICAM-2)和/ CD52(ICAM-3)表達不受影響。

3 類風濕關節炎的細胞因子

人們認識到細胞因子在RA 的作用是在八十年代晚期,人們發現在RA 患者的滑膜組織和滑膜液中出現異常增多的細胞因子。目前發現多種細胞因子與 RA 有關, 如 TNF-a, IL-1、 IL-6、IL-18、 IFN-a 等。促炎細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α, interleukin(IL)-1-β和IL-6, 由滑膜細胞和浸潤細胞產生的, 并積極參與滑膜炎和關節破壞［1,12］雖然RA首先考慮為Th1細胞介導的疾病, 促炎性Th17細胞(IL-17A的主要來源, 目前審查中［3］)最近在類風濕關節炎中亦有報道［13-15］主要是在早期和非治療的類風濕關節炎［16-18］, IL-17A誘導促炎 細胞因子和趨化因子分泌滑膜成纖維細胞,巨噬細胞, 軟骨細胞, 成骨細胞和通過誘導產生的生長因子,基質金屬蛋白酶參與組織重塑［14,19］, 在體內膠原蛋白或佐劑誘導的關節炎的嚴重性的減少與IL-17A的不足或阻斷有關［13,20］。TNF-a和IL-1是RA滑膜炎發生最為重要的細胞因子。TNF-a和IL-1的抑制物干擾性治療在RA中取得了良好的療效, 這充分支持了細胞因子在RA中發揮著重要作用的觀點。IL-1和TNF-a在活動性RA中參與三種主要病理過程：①激活血管內皮細胞, 增強內皮細胞粘附分子的表達,在關節炎時血液中的白細胞正是通過與粘附分子相互作用被匯集到關節腔的。②刺激結締組織細胞和多形核細胞產生前列腺素等小分子炎癥介質。③通過刺激滑膜細胞和軟骨細胞, 使破骨細胞減少糖蛋白合成, 增加糖蛋白降解, 并產生膠原酶和其他中性蛋白酶, 釋放骨鈣等, 從而導致骨和軟骨的破壞［21］。在RA中抑制 TNF-a的過度表達, 能阻止關節炎的發生。針對 TNF-a的抗體能明顯改善RA患者的臨床癥狀［22］；IL-1 通過與靶細胞表面受體結合發揮促炎作用, 這種作用受 IL-1 受體拮抗劑 (IL-1 re-ceptor antagonist, IL-1Ra)的調節。RA 患者 IL-1 和IL-Ra 平衡失調造成破壞性的滑膜炎癥, 使用 IL-1 抗體或重組的 IL-Ra 能明顯改善關節炎癥［23］。IL-4和 IL-10可抑制基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 產生, 抑制IL-1, IL-6, IL-8和TNF-a的釋放, 并且促進IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體的產生。

4 IL-26與類風濕關節炎

類風濕關節炎(RA)是一種嚴重的慢性炎性疾病, 其特點是關節的炎癥和破壞。類風濕性關節炎的特點是涉及免疫應答炎性T細胞亞群Th1和Th17細胞。目前治療策略為目標炎癥與這些細胞相關的細胞因子, 越早期治療, 效果越好。 白介素-26是白介素10細胞因子家族的一個成員, 有報道白介素-26在克羅恩病中過度表達, 這表明它可能參與了慢性炎癥性疾病的病理生理。國外研究白介素-26在類風濕關節炎的血清濃度高于健康受試者, 而且比血清濃度更高的是在類風濕關節炎滑膜液體中。免疫組化顯示, 滑膜瘤成纖維樣滑膜細胞和CD68 +巨噬細胞樣滑膜細胞是在類風濕關節炎關節中產生白介素-26的主要細胞。類風濕關節炎患者成纖維樣滑膜細胞持續產生白介素-26并且被白介素1-β和IL-17A的上調。進一步研究炎癥過程的IL-26的作用提示白介素-26誘導人類單核細胞產生促炎細胞因子白介素1-β, 白介素6和腫瘤壞死因子(TNF)-α也上調眾多的趨化因子(CCL20為主)的表達。刺激白介素-26產生的單核細胞選擇性地促進了 Th17細胞的增值, 通過單核細胞分泌的白介素1-β。更精確地, 白介素-26刺激的單核細胞把非Th17細胞(IL-23R2或CCR62 CD1612 )的CD4+記憶T細胞分化為Th17細胞。最后, 滑膜液體誘導的Th17細胞的產生,這一效果在白介素-26耗盡后這降低。這些結果表明白介素-26由滑膜細胞持續產生, 誘導分泌髓樣細胞分泌促炎細胞因子, 并幫助Th17細胞的增值。白介素-26從而出現了一種新的促炎性細胞因子, 位于上游促炎癥級聯反應, 可能構成一個有前途的靶向來治療類風濕性關節炎, 慢性炎癥性疾病。這研究確定白介素-26作為一種關鍵的介質。IL-26是這樣一個有前途的治療目標。

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