關于抑制抑郁藥物米氮平的合成方法分析

屈雅麗

關于抑制抑郁藥物米氮平的合成方法分析

屈雅麗

目的制成抑制抑郁藥米氮平(m irtazapine)。方法以氧化苯乙烯、N-甲基乙醇胺、2-氨基煙酸等為原料, 經過開環、氯代、堿化、還原以及氨烷基化和環合六步制成抑制抑郁藥物米氮平。結果制作步驟反應條件得以優化, 產出率提高。結論采用此方法縮減了操作步驟, 優化了反應條件,提高了效益, 取得了良好的效果。

抑制抑郁藥物；米氮平；合成方法

米氮平是全世界首個去甲腎上腺素能和特異性5- 羥色胺可以抑制抑郁的藥物。在1994年研制成功并上市, 隨后兩年通過美國FDA認證, 已經在70多個國家推廣使用。它是一種安全、有效的新型抑制抑郁藥物。本次實驗參考《中國新醫藥雜志》和華東理工大學學報(自然科學版)等相關參考文獻, 以環氧苯乙烯和N-甲乙醇胺為原料, 采用新的合成途徑, 經過酯化, 在醚醇混合溶劑里面用硼氫化物進行還原制成。

1 材料與方法

1.1儀器和試劑 熔點通過ERS-2A型號的毛細管熔點測定儀進行檢測, 核磁共振氫用DRX-500型號超導核磁共振譜儀器測定, 采用薄層層析硅膠GF254, 采用Nicolet 750型號的紅外光光譜儀器, 內標為四甲基硅烷。氧化苯乙烯、N-甲基乙醇胺、2-氨基煙酸等實驗用品均采用常州市化工有限公司產品, 其它用品在市場上購買。

1.2合成方法

①合成N-( 2-羥乙基)-N-甲基-羥基-苯乙胺。在160 ml的三頸瓶中加入14 ml氧化苯乙烯和32 ml二甲基甲酰胺, 對其進行加溫到82℃, 均勻攪拌后滴入9 ml N-甲基乙醇胺, 溫度控制在80～85℃, 全程監測觀察直至N-甲基乙醇胺消失為止, 待反應3 h后可以得到黃色粘稠液體, 用于下一步實驗。在冷水冷卻作用下, 在壓硫酰氯中緩緩滴入二醇, 然后進行科學加溫回流2 h左右, 進行降壓措施蒸發掉亞硫酰氯, 得到棕紅色粘稠流動液體。加入石油醚進行快速洗滌, 可以得到實驗所需要的黃色固體, 采用丙酮重新結晶得到白色片狀固體鹽酸鹽。此時熔點達到125～126℃［1］。把鹽酸鹽泡入水中, 均勻攪拌, 用碳酸鈉調和堿性, 水層用乙醚萃取, 用污水碳酸鉀進行干燥, 去除溶劑。

②把大約4 g重的2-氨基煙酸添加到60 ml無水乙醇里面, 在1 h內緩緩滴入3 ml亞硫酸氯, 注意這個步驟的全部過程都是在并浴攪拌下進行的［2］。滴完以后進行升溫措施,升溫至50℃左右, 保持1 h, 待各種制劑進行充分反應變成清澈液體, 然后繼續升溫直到開始回流, 回流一段時間后, 仔細觀察通過減壓蒸出超過實驗用量的乙醇和亞硝酸氯。在真空恒溫41℃的環境下進行干燥, 得到白色固體。

③把干燥好的固體重新投入到三口瓶中, 加入42 ml的氯仿, 再用冷水冷卻, 用力攪拌輸入氨氣, 把化學反應溫度控制在5℃以下。輸入25 min左右的氨氣, 直到瓶口沒有刺鼻的氨味。得到白色糊狀物質, 進行過濾, 濾餅采用氯仿進行洗滌。把洗液和濾液進行有效合并, 高度濃縮除掉氯仿,得到大概4 g左右的無色片狀晶體。從而合成2-氨基煙酸乙酯。合成2-氨基-3-吡啶甲醇和4-甲基哌嗪鹽酸鹽采用上述儀器和試劑, 參考文獻［1, 2］, 得到淡黃色油狀物質,進一步減壓除掉溶劑, 從而得到白色結晶固體, 進行米氮平的合成。

2 討論

本次實驗對合成工藝條件進行了科學有效探索, 通過實驗發現溫度對產物的純度影響很大, 同時采用氧化苯乙烯過量, 產物經過丙酮重新結晶純化后和氧化苯乙烯分離了, 如果采用氯仿作為溶劑, 可以有效控制氯化反應, 去除殘余的亞硫酰氯, 有效避免在水解反應過程中國產生的大量有害氣體。

近年來, 根據最新醫學研究指出, 由于米氮平在治療中對人體細胞色素P450酶沒有明顯抑制作用, 和其他藥物配合使用, 也很少引起藥物之間的不良反應, 安全性高。本文中通過對抑制抑郁的米氮平合成方法分析, 和文獻報道結果基本一致。此外, 根據《中國新醫藥雜志》在直接胺烷基化條件下形成哌嗪環, 進一步在濃硫酸下閉環, 采用氯仿萃取,但是本次實驗改用酸性脫色后用甲苯萃取, 得到的產品, 純度高、色澤良, 同時工藝流程較短, 成本低, 較適合工業化規模生產。

［1］ 楊玉社, 郭柏淑, 陳凱先, 等.一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法.中國新醫藥雜志, 2011, 12(4):241-246

［2］ 張濤, 吳范宏.抗抑郁藥米氮平的合成.華東理工大學學報(自然科學版), 2012, 32(3):318- 320.

450000 鄭州市骨科醫院藥劑科