1例癥狀性癲癇合并神經梅毒患者的藥學監護

黃志恩，姚 暉，梁 磊（.佛山市第二人民醫院藥學部臨床藥學科，廣東 佛山 58000；.廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣東 廣州 5000）

1例癥狀性癲癇合并神經梅毒患者的藥學監護

黃志恩1，姚 暉1，梁 磊2（1.佛山市第二人民醫院藥學部臨床藥學科，廣東 佛山 528000；2.廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣東 廣州 510010）

1例53歲男性癲癇患者，因自行減少卡馬西平用藥劑量出現癲癇頻繁發作入院，入院后檢查提示血液及腦脊液神經梅毒感染，在密切監測卡馬西平血藥濃度的情況下調整藥物劑量，同時予以驅梅治療，患者的癲癇發作得到控制后轉當地傳染病醫院繼續驅梅治療。在治療期間臨床藥師對治療方案進行評估并優化，對患者抗癲癇和抗感染治療進行了藥學監護。建議患者遵醫囑按時按量服用藥物，注意皮疹、頭暈、視物模糊等癥狀，定期復查卡馬西平血藥濃度、全血細胞計數和肝腎功能等?？紤]到芐星青霉素不能通過血腦屏障，建議對于神經梅毒患者不宜選用芐星青霉素，而神經梅毒首選藥物青霉素則可能誘使癲癇加重應避免使用，建議選用頭孢曲松作為非青霉素類抗菌藥物的替代治療。

神經梅毒；癲癇；臨床藥師；藥學監護

梅毒是由梅毒螺旋體引起的一種嚴重危害人類健康的慢性感染性疾病，其潛伏期長，臨床表現復雜，傳染力強。近年來，我國的梅毒流行形勢嚴峻，發病率迅速攀升，2008年平均不到1個小時就會有一個先天性梅毒患者出生[1]。我國1991年梅毒的發病率僅0.16/10萬，至2010年已達26.86/10萬，居全國乙類傳染病的第三位[2-3]。神經梅毒是由梅毒螺旋體侵犯中樞神經系統而引起，如不及早進行規范化治療，會造成病情的遷延不愈，最終發展為麻痹性癡呆，嚴重影響患者的生活質量。青霉素是治療神經梅毒的首選藥物，但是對于青霉素過敏或合并其他疾病而無法接受青霉素治療的患者在臨床上并不少見，現通過對1例癥狀性癲癇合并神經梅毒患者的藥學監護，探討臨床藥師參與此類疾病治療和提供藥學監護的方法。

1 病例概況

患者，男性，53歲，BMI 22.06 kg·m-2?；颊哂?013年2月14日凌晨突然出現四肢抽搐、意識喪失、口角右歪、雙眼向右凝視，伴大小便失禁，持續約1 h，立即送入當地醫院就診，予“吸氧、肌注苯巴比妥注射液”等處理后癥狀緩解，患者意識轉清，仍有反應遲鈍，無發熱、頭痛、嘔吐，無肢體麻木無力。15日晚上再發右上肢抽搐，無意識喪失，約2 min后癥狀緩解，查頭顱CT未見異常，16日轉入我院治療。入院診斷為癥狀性癲癇（復雜部分性發作）?；颊?年前曾有病毒性腦炎病史，遺留癥狀性癲癇，常規服用卡馬西平片（0.2 g，bid）抗癲癇治療，用藥依從性差。

2 主要治療經過

根據患者病史、臨床癥狀、腦電圖等檢查，癥狀性癲癇診斷明確。入院后，繼續予以卡馬西平片（0.2 g，bid）治療，患者癲癇癥狀逐漸改善，偶有癇樣發作。入院第3天血液檢查示血清梅毒特異性抗體陽性（47.08），梅毒RPR試驗陽性（1∶4）。予肌內注射芐星青霉素240 wu，每周1次，共3次。入院第4天，查卡馬西平血藥濃度為3.69 μg·mL-1，未達有效血藥濃度，予調整卡馬西平片劑量至0.2 g，tid，并行腦脊液VDRL檢查。第8天復查卡馬西平血藥濃度為5.81 μg·mL-1，調整卡馬西平劑量后患者無再發癲癇。腦脊液VDRL檢查示陽性，診斷為神經梅毒。藥師查房時提出，芐星青霉素不能通過血腦屏障達到有效濃度，而青霉素治療可能誘發癲癇，建議改為在腦脊液中能達到有效濃度的頭孢曲松（2 g ，qd，ivgtt），療程為10 ～ 14 d。醫生接受建議。入院第12天，患者病情平穩，癲癇控制良好，復查腦電圖無癇性放電，家屬要求出院，囑患者出院后到當地醫院繼續驅梅治療，并定期隨訪。

3 臨床藥學監護

3.1 卡馬西平的用藥監護

患者有癥狀性癲癇病史，因癥狀性癲癇控制不佳入院。入院后查抗癲癇藥物血藥濃度為3.69 μg·mL-1，低于有效血藥濃度，給予調整卡馬西平用量。入院第8天，患者無再發癲癇，復查卡馬西平血藥濃度為5.81 μg·mL-1。藥師詢問其用藥史得知近半年來患者癲癇發作減少，便自行減少卡馬西平藥量。臨床藥師告知患者抗癲癇藥物需長期定時定量服用，在癲癇發作完全控制4 ～ 5年后才可考慮停藥，并注意觀察是否出現皮疹、頭暈、共濟失調、視物模糊、疲勞等癥狀，注意定期復查卡馬西平血藥濃度、全血細胞計數和肝腎功能等。

3.2 初始抗感染方案的分析

患者入院后查血清梅毒抗體陽性，診斷為梅毒，予芐星青霉素治療。芐星青霉素為青霉素的二芐基乙二胺鹽，肌肉注射后在體內逐漸水解為青霉素，所以其作用和青霉素相似，可通過抑制細菌細胞壁的合成來發揮殺菌作用。芐星青霉素的作用時間久，但因其緩慢水解產生的青霉素濃度低，故只適用于對青霉素高度敏感的細菌感染。芐星青霉素是目前治療早期和晚期梅毒的首選藥物。根據2010年美國疾病控制中心梅毒治療指南[4]，病期不清的潛伏梅毒治療方案推薦給予芐星青霉素 240 wu，每周1次，im，共3次?；颊叩某跏伎垢腥痉桨阜现改贤扑]。

3.3 神經梅毒治療方案的評價

查得患者有梅毒感染后，在盡早進行驅梅治療的同時予腰椎穿刺檢查示腦脊液VDRL陽性，后修改診斷為神經梅毒。因初始方案中的芐星青霉素不能穿透血腦屏障，通常不推薦用于神經性梅毒。根據美國梅毒治療指南[4]，對于神經梅毒推薦每天靜脈滴注青霉素1800 ～ 2400 wu，療程14 d。繼以肌內注射芐星青霉素240 wu，每周1次，共3次。藥師提出患者的癲癇癥狀仍控制不佳，而青霉素是一種經典的致癲癇劑，可在一定程度上抑制中樞神經抑制性遞質γ-氨基丁酸的合成和轉運，同時還可抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶，使其靜息膜電位降低，增加了神經元的興奮性，導致腦神經異常放電而誘發癲癇。此種不良反應與青霉素在腦脊液中濃度增高引起中樞神經系統損害相關[5]。而患者有中樞系統梅毒感染，血腦屏障的通透性增加，如予長期大劑量的青霉素治療，可使青霉素在腦脊液內達到較高濃度，引起中樞損害，可能會導致精神異常癥狀，誘使癲癇加重，甚至可能誘發癲癇持續狀態。臨床藥師綜合分析患者的生理和病理因素，考慮青霉素可能加重患者癲癇發作，故不建議選用青霉素行驅梅治療。

3.4 非青霉素類抗菌藥物替代治療的選擇

對于無法接受青霉素治療的梅毒患者，可考慮非青霉素類抗菌藥物替代治療。關于梅毒非青霉素替代治療的相關資料有限，主要有四環素類、大環內酯類、第三代頭孢菌素類等。四環素類的米諾環素和多西環素可穿透血腦屏障，在腦脊液和腦組織中能達到較高濃度，長期用藥耐受性高，口服給藥方便、安全、經濟。De Maria等[6]研究了3例神經梅毒患者給予口服米諾環素治療，連續間斷給藥9個月，治療結束后分別在6、12、24個月進行了血清學和腦脊液隨訪，2例患者血清學及腦脊液檢查基本恢復正常，1例明顯好轉，提示米諾環素治療神經梅毒有效。Kang-Birken等[7]收集了2例艾滋病毒感染的無癥狀神經梅毒患者分別接受高劑量多西環素（200 mg，bid）治療2個月和3個月后，腦脊液蛋白和細胞計數水平恢復至正常范圍，腦脊液VDRL各降至1∶4和1∶2，提示口服大劑量多西環素可能是一種安全、有效的治療神經梅毒的藥物。美國梅毒治療指南[4]也有推薦口服多西環素作為青霉素不耐受時的替代療法。大環內酯類中阿奇霉素治療神經梅毒的研究報道較少，而紅霉素因不能通過血腦屏障，因此不用于神經梅毒的治療。第三代頭孢菌素類的頭孢曲松有較好的血腦屏障通透性，對梅毒螺旋體有較好的殺滅效果，國內外有不少用該藥治療神經梅毒的相關研究報道。Psomas等[8]對116名梅毒患者的治療進行回顧性分析頭孢曲松和多西環素對早期梅毒的療效，顯示此兩種治療方案對無癥狀神經梅毒有效。美國梅毒治療指南[4]推薦，對不耐受青霉素的患者可使用頭孢曲松替代治療。但因為頭孢菌素和青霉素之間存在交叉過敏反應，對于青霉素過敏的患者需謹慎選用。結合患者情況，考慮其正服用抗癲癇藥物，而多西環素具有肝藥酶誘導作用，與卡馬西平同服用可能會加快卡馬西平代謝而影響其療效，故藥師建議選用頭孢曲松（2 g，qd，ivgtt），連續10 ～ 14 d。醫生接受該建議?；颊呓浿委熀蟛∏槠椒€，癲癇控制效果佳，予帶藥出院。因患者神經梅毒治療的療程不足，囑患者出院后到當地醫院繼續行驅梅治療。

3.5 用藥教育

患者經住院治療后病情好轉，癲癇控制效果較好，住院期間無皮疹等不良反應發生，囑出院后要堅持定時定量服用卡馬西平，不能擅自減量，并且到當地傳染病醫院繼續行驅梅治療。驅梅治療的療效評價需要通過隨訪而獲得。患者需定期隨訪檢查腦脊液，每半年一次，直至腦脊液檢測結果完全轉為正常。治療后6個月腦脊液細胞數無下降或治療后2年腦脊液細胞數未轉到完全正常，予重復治療。在服用卡馬西平期間，需注意觀察是否出現眩暈、走路不穩、皮疹、白細胞減少、肝損害、精神紊亂、視物模糊等不良反應，如有不適請立即與醫生或藥師聯系。每月回院復查血常規、卡馬西平血藥濃度，每季度復查肝腎功能等。注意不要擅自使用或停用任何一種藥物，特別是治療癲癇的中成藥，國內已在多達數十種治療癲癇的中成藥內檢測出不同濃度的傳統抗癲癇藥物[9]，加服藥物前需咨詢醫生或藥師此藥是否與正服用的藥物存在相互作用。

4 討論

目前，青霉素是治療梅毒的首選藥物。但在梅毒治療過程中可能存在青霉素過敏或其他無法接受青霉素治療的情況，此時非青霉素類抗菌藥物替代治療的選擇尤為重要。臨床上常用的替代藥物主要有四環素類、大環內酯類、第三代頭孢菌素類等。在選擇這些替代藥物時要考慮梅毒對這些藥物的耐藥性，如梅毒對多西環素和頭孢曲松的耐藥性較小，而對阿奇霉素的耐藥性較高[10]。在梅毒侵犯到中樞神經系統時，藥物的選擇還需考慮藥物是否能通過血腦屏障，權衡利弊，以制定最佳的治療方案。

在本例癲癇合并神經梅毒患者的治療中，臨床藥師密切關注患者病情的發展，對抗癲癇藥物的使用進行全程的藥學監護。確診為神經梅毒后，藥師提出芐星青霉素不能通過血腦屏障，建議更換治療藥物，同時還考慮到患者存在癲癇的病理因素，經查閱相關資料，在替代治療方案中，綜合考慮抗菌藥物對肝藥酶和抗癲癇藥物的影響，建議選擇頭孢曲松進行治療，醫生最終采納藥師意見。臨床藥師和醫生臨床思維的側重點不同，藥師更關注的是在治療劑量下可能出現的不良反應及聯用多種藥物時可能發生的相互作用，這是開展臨床藥學工作的一個很好的切入點。在參與臨床實踐中藥師應加強與醫生的溝通和協作，在保證患者用藥安全有效上發揮積極作用。

[1]Tucker JD, Chen XS, Peeling RW. Syphilis and social upheaval in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(18): 1658-1661.

[2]陸海空，周平玉.我國梅毒治療及梅毒耐藥現況[J].上海醫藥，2012，33（1）：8-10.

[3]薛大奇.我國梅毒防治面臨的挑戰及對策[J].中國性科學，2012，21（1）：15-16.

[4]樊尚榮，李健玲.2010年美國疾病控制中心梅毒治療指南[J].中國全科醫學，2011，14（2B）：461-463.

[5]Shen EY, Lai YJ. In vivo microdialysis study of excitatory and inhibitory amino acid levels in the hippocampus following penicillin-induced seizures in mature rats[J]. Acta Paediatr Taiwan, 2002, 43(6): 313-318.

[6]De Maria A, Solaro C, Abbruzzese M, et al. Minocycline for symptomatic neurosyphilis in patients allergic to penicillin[J]. N Engl J Med, 1997, 337(18): 1322-1323.

[7]Kang-Birken SL, Castel U, Prichard JG. Oral doxycycline for treatment of neurosyphilis in two patients infected with human immunodeficiency virus[J]. Pharmacotherapy, 2010, 30(4): 119e-122e.

[8]Psomas KC, Brun M, Causse A, et al. Ef fi cacy of ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis[J]. Med Mal Infect, 2012, 42(1): 15-19.

[9]曾智群，羅崇彬，李麗萍，等.癥狀性癲癇患者藥學監護1例[J].今日藥學，2013，23（4）：249-251.

[10]張金俠，季必華.非青霉素類抗生素治療梅毒的耐藥現狀及機制[J].國際皮膚性病學雜志，2012，38（3）：206-208.

Pharmaceutical care on a patient with neurosyphilis combined with symptomatic epilepsy

HUANG Zhi-en1，YAO Hui1，LIANG Lei2(1. Department of Pharmacy, the Second People's Hospital of Foshan, Foshan 528000, China; 2. Department of Pharmacy, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou 510010, China)

One 53-year-old male patient with epilepsy was hospitalized for frequent seizures due to reducing dose of carbamazepine voluntarily, and neurosyphilis was diagnosed by blood and cerebrospinal fl uid examination. Dosage of carbamazepine was adjusted by carefully monitoring serum concentration. At the same time, the patient was treated by injecting antisyphilitic drugs. The epilepsy was controlled after treatment, and the patient discharged and transferred to the local infectious hospital for subsequent antisyphilitic treatment. Clinical pharmacists provided integrated pharmaceutical care during treatment course and appraisal of therapeutic optimization, such as antiepileptic and anti-infectious drugs. Pharmacists also suggested the drugs should be used strictly according to doctor's advice and the instructions. Rash, dizziness, blurred vision and other symptoms should be paid attention to. Blood drug concentration, blood cell count, liver and kidney function should be monitored regularly. Benzathine penicillin should not be selected because it couldn't penetrate the blood brain barrier in antisyphilitic treatment. Meanwhile pharmacists suggested penicillin should be avoided because penicillin could exacerbate seizures. At last, pharmacists recommended to use non-penicillin antibiotics (ceftriaxone) as replacement therapy.

Neurosyphilis; Epilepsy; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0359 – 03

2014-02-14

2014-05-12）

姚暉，男，主任藥師，主要從事臨床藥學與藥理學研究工作。E-mail：fsyaohui@126.com

黃志恩，女，主管藥師，主要從事神經內科臨床藥學工作。E-mail：mabel5789@163.com