陽氣失于和利與變應性鼻炎高分泌機制的探討

王仁忠，季旭明

(1．山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014;2．山東中醫藥大學，山東 濟南 250011)

變應性鼻炎(AR)的發病涉及眾多炎癥因子的網絡反應。其基本的病理特征是鼻腔局部水液代謝障礙，導致過度分泌或者吸收不足，患者出現鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等癥狀，嚴重影響工作與生活質量。更有部分病人只表現為清涕不斷，如何有效控制其過度分泌一直以來是研究的重點之一。

1 現代醫學對AR高分泌機制的認識

正常情況下鼻腔黏膜組織能夠分泌足夠的液體，以保持氣道的水液平衡及抵御細菌入侵［1－2］，液體的分泌及吸收處于動態平衡狀態，如果這種狀態被打破，必然導致鼻腔生理功能的紊亂。AR過度分泌的機制中，核因子－κB((Nuclear factor－kappaB，NF－κB)信號通路活化，通過下游信號通路調控鼻腔黏膜水通道蛋白(AQPs)及分泌型黏蛋白(MUC)表達，從而影響水液分泌和吸收的平衡，是主要機制之一。近年來，NF－κB已經被認為是變態反應性疾病復雜“網絡結構”的中心環節［3］。因此，NF－κB信號通路能夠對多種蛋白的轉錄起到調控作用，通過對免疫和炎癥相關因子及炎癥遞質的表達，在炎癥和免疫反應中起到樞紐作用［4－5］。

1．1 NF－κB信號通路調節水通道蛋白影響AR的水液代謝障礙

水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一組與水轉運有關的細胞膜轉運蛋白，在體內液體轉運和分泌方面具有重要的生理作用［6］，在人和大鼠黏膜中，AQP1和AQP5對于維持鼻腔的水液平衡發揮重要作用［7－8］。

1．2 NF－κB信號通路調控分泌型黏蛋白影響AR的高分泌

分泌型黏蛋白是研究慢性炎癥分泌物增多的關鍵，鼻腔分泌物過多是變應性鼻炎的主要特征，由于黏蛋白(MUC)的過多分泌，又不能被及時清除，造成呼吸道的阻塞，MUC過多分泌并基因表達上調已經成為這類疾病的重要特征之一［9］。

體內和體外實驗研究均表明，Th2細胞因子如IL－4、IL－9能誘導粘蛋白基因的轉錄和黏蛋白的過度分泌［10－11］;人體抗原激發試驗也發現抗原激發后黏蛋白基因轉錄和表達增強，這在一定程度上解釋了變應性鼻炎患者黏蛋白過度分泌的機制［12］。TNF－α干預小鼠后，氣道黏蛋白 MUC5AC基因表達明顯增高［13］。炎性介質以及神經機制也可以增加黏液分泌和合成，誘導血漿滲出，上調MUC基因表達，引起杯狀細胞增生［14］。

綜合以上機制，變應性鼻炎時，NF－κB信號通路激活后，NF－κB信號通路既可與cAMP/PKA信號傳導途徑下游－磷酸化的CREB競爭性結合轉錄輔助因子CBP，下調AQP5和AQP1的表達;又可以激活炎癥細胞因子網絡，通過炎癥細胞因子下調AQP5和AQP1的表達，上調MUC5AC和MUCSB表達，引起鼻腔分泌物增多或分泌物清除與重吸收障礙，導致變應性鼻炎局部水液代謝障礙，分泌和吸收失衡，出現鼻流清涕、鼻癢、噴嚏、鼻塞等癥狀。

2 AR的高分泌狀態是中醫藥干預治療的切入點

變應性鼻炎屬于中醫“鼻鼽”范疇，其最早見于《內經》，在《素問·脈解》記載“……所謂客孫脈則頭痛、鼻鼽、腹腫”，王冰在《補注黃帝內經素問》中注解“鼽，鼻中出水也”。隨后隋、唐及宋代醫家將“鼻流清涕”列出專節。如金·李杲《內外傷辨惑論》“元陽本虛弱，更以冬月助其今，故病者吾嚏，鼻流清涕，寒甚出濁涕，嚏不止”。清·張璐《張氏醫通》記載“鼻鼽者，鼻流清涕也?！泵鳌ご魉脊А睹貍髯C治要訣·卷三十》:“鼻塞流涕不止，有冷熱不同，清涕者，腦冷肺寒所致?！鼻濉堣粗赋觥氨趋?，鼻流清涕也”(《張氏醫通·卷八》)。諸多醫家都提出“鼻流清涕”的癥狀，說明變應性鼻炎的高分泌狀態早已引起古代醫家的注意。

通過文獻研究發現，古人對于AR的認識與現代醫學對變應性鼻炎高分泌機制研究非常吻合，古人對于鼻鼽最原始的認識就是“鼻流清涕也”，變應性鼻炎病人頻繁流清涕就是與人體通調水道功能失常有關，具體講就是與病人鼻腔黏膜腺體的一種高分泌機制有關，研究變應性鼻炎的高分泌機制實際上是抓住本病發病的最關鍵環節之一。它對于我們確定中醫治則治法及組方用藥有著重要的意義。

3 和利陽氣與抑制AR的高分泌機制

在有了上述認識后，我們又基于《內經》有關噴嚏產生的機理以及大規模中醫臨床調研，尋找變應性鼻炎發病的關鍵因素。首次提出變應性鼻炎新的中醫發病觀－“陽氣失于和利”，提出陽氣失于和利是變應性鼻炎發病的關鍵，建立了變應性鼻炎發病核心規律的辨證體系，倡導以“和利陽氣”為主治療本病。

《靈樞·口問》載有:“人之嚏者，何氣使然?岐伯曰:陽氣和利，滿于心，出于鼻，故為嚏。”指出人偶爾打個噴嚏不是病，而是人體陽氣和利、人身自衛的一種本能。但是像變應性鼻炎這類病人頻繁打噴嚏則屬于病態表現，而出現這種病態的根本原因在于人體陽氣失于和利。

陽氣的生理功能主要表現為:衛外固表、溫煦柔養、促使津液的生成與運行、行血。當人體陽氣不足或郁滯于內，即我們提出的陽氣失于和利時，導致衛外功能失常，人體溫煦功能不足，津液的生成與運行不暢就會出現體內水液代謝的異常。肺具有通調水道的功能，而肺開竅于鼻，水道不利則表現為變應性鼻炎的典型表現即鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞，并且其發病與氣候變化有密切關系。從變應性鼻炎的臨床發病特點來看，本病與陽氣失和有著密切關系，正如清·薛華培《寄生良方·鼻門》所言:“風寒乘之，陽氣不利，則為壅塞，或為清涕?！?/p>

扶陽氣是貫穿在《傷寒論》六經病中的基本思想，但從歷代醫家醫籍醫論中可以發現，扶陽氣的概念并非局限于溫陽，也包含保護陽氣、資助陽氣、調理陽氣等方面。在扶陽方法上，仲景把宣通與溫補作為調治陽氣的兩大法門，一方面注意保持陽氣運行的宣通，從而使其功能得以實現，另一方面對陽氣虛損則大力溫補。和利陽氣治療變應性鼻炎也包括溫補陽氣和宣通陽氣兩個方面。

因此，我們提出的和利陽氣即從溫補、調和、通利陽氣著手，使變應性鼻炎病人的陽氣能正常輸布、通達于體表，從而發揮其溫煦、衛外、開發腠理、通行水道的作用，更能從根本上解決變應性鼻炎高分泌機制問題。

4 進一步研究思路

基于NF－κB介導的AR高分泌機制，研究和利陽氣法改善鼻腔水液代謝障礙的分子機制是我們的研究目標。

在以前的課題研究中，我們主要側重對臨床癥狀的緩解及變應性鼻炎中Th1/Th2平衡的研究，而對于引起變應性鼻炎的高分泌機制卻很少研究。在《內經》理論指導下，運用和利陽氣法干預NF－κB信號通路的機制是怎樣發生的?NF－κB信號通路下游是如何干預變應性鼻炎高分泌機制的?為了回答以上問題，我們將在以后課題研究中以NF－κB介導的AR高分泌機制為切入點，并基于前期的科學研究，提出“和利陽氣法干預NF－κB信號通路介導變應性鼻炎高分泌機制”這一科學假說，綜合運用臨床病例研究及動物實驗研究，先運用蛋白芯片技術進行對差異表達蛋白的檢測，同時運用免疫組織化學、Q－RT－PCR方法，進行差異表達蛋白的定位及mRNA含量分析，研究AR高分泌性的分子機制，定位益肺調血湯的分子靶點;以AR患者為研究主體，與服用辛苓顆?；颊咦鳈M向比較，同時與益肺調血湯有效干預后的變化作縱向比較，進行行為學評價，炎癥細胞因子檢測及NF－κB，AQP5等蛋白和基因表達的檢測。深入探討和利陽氣法指導下對變應性鼻炎高分泌機制的調控作用，從而控制機體變態反應性炎癥的發展，改善患者的生活質量。

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