HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類藥物的作用及機制

李琦文

HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類藥物的作用及機制

李琦文

心血管疾病是人類生命與健康的首要威脅之一。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶天然底物的類似物, 能競爭性抑制HMG-CoA還原酶還原HMG-CoA, 進而減少內源性膽固醇的生成, 從而大大減少了致命性和非致命性心血管疾病的事件的發生。本文針對心血管疾病的發病機制及以他汀類藥物為中心的治療方式進行了概述。

HMG-CoA還原酶抑制劑；他汀類藥物；心血管疾病

他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑, 能有效降低低密度脂蛋白(LDL) 中膽固醇水平, 從而大大減少了致命性和非致命性心血管疾病事件的發生［1］。本文就心血管疾病的發病機制, 以及他汀類藥物對心血管疾病的治療作用等方面進行概述。

心血管疾病又稱為循環系統疾病, 泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所引起的一系列涉及循環系統疾病, 主要包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、高血脂和運動猝死等疾病。

1 心血管疾病的發病機制

心血管疾病種類較多, 大多數都與動脈粥樣硬化密切相關。其發病機制可能如下：①高脂血、NO等因素使血管內壁細胞損傷, 導致血管壁通透性改變, 大量脂質透過內皮細胞深入內皮細胞間隙。進而引發內膜增厚、脂質沉積、細胞浸潤、中膜平滑肌細胞向管腔轉移和增殖等癥狀。②細胞外基質增生和出現泡沫細胞, 使動脈壁變成糜粥樣結構［2］。

他汀類降脂藥為細胞內膽固醇合成限速酶, 即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A( HMG-CoA) 還原酶的抑制劑, 是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥物, 常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等。

2 他汀類藥物的結構

他汀類藥物的化學結構大致分為三部分：一是與天然底物HMG-CoA 類似的3, 5-二羥基庚酸結構片段(在辛伐他汀和洛伐他汀結構中, 與天然底物HMG-CoA類似的是3-羥基戊內酯環, 給藥后在體內開環轉化為有效的羥基酸), 它是他汀類藥物的藥效團；二是以共價鍵與3, 5-二羥基庚酸相連接的疏水性環狀結構, 它在藥物與還原酶的結合中起著重要作用；三是疏水性環狀結構上的取代基, 它們決定藥物溶解性和藥動學性質［3］。

3 他汀類藥物的降膽固醇作用

HMG-CoA還原酶是人體膽固醇合成過程中的關鍵酶之一, 他汀類藥物具有與其天然底物HMG-CoA類似的結構片段, 與HMG-CoA還原酶有著更高的親和性, 能夠競爭性抑制HMG-CoA還原為甲羥戊酸, 從而減少膽固醇的合成量。上調肝細胞膜上LDL受體數目, 增加的LDL受體介導的LDL和IDL(中間密度脂蛋白)的清除, 從而使LDL和VLDL(極低密度脂蛋白)的合成下降。

4 他汀類藥物存在的缺陷

短期內服用他汀類藥物較為安全, 長期服用此藥則容易產生肌肉疾病、橫紋肌溶解、肝毒性及周圍神經病變等副作用, 他汀類藥物已確定的副作用表現如下。

4.1他汀類藥物的一般副作用 消化系統反應(如惡心、便秘、腹瀉)以及頭昏、皮疹等, 這些副作用的癥狀往往較輕, 大多能夠耐受, 很少需停藥, 如果停藥, 不良反應均能消失。

4.2他汀類藥物與肌損害 臨床試驗中應用他汀治療的患者肌肉癥狀發生率為1.5%~3.0%。與他汀類藥物相關的肌損害可表現為：①輕微的肌痛或肌無力, 不伴肌酸激酶(CK)增高；②出現肌痛、肌無力或痙攣, 且CK>10×ULN(正常值上限)時診斷為他汀相關性肌病。

近年來, 他汀類藥物更多的副作用被發現。Sherif Sultan等［4］調查研究發現, 長期服用他汀類藥物可能導致糖尿病、白內障以及勃起功能障礙在年輕患者中的發病幾率增加, 而在老年患者中, 癌癥及神經退行性疾病的發病幾率增加。

［1］ 蒼寧.心血管病患病仍高發, 高血壓占91.72%.中國醫藥導刊, 2013(9):1368-1368.

［2］ Douglas G, Channon KM.The pathogenesis of atherosclerosis.Medicine, 2010, 38(8):397-402.

［3］ 王楊.6種他汀類藥物的電噴霧離子阱質譜分析.質譜學報, 2010(31):368-374.

［4］ Sultan S, Hynes N.The Ugly Side of Statins.Systemic Appraisal of the Contemporary Un-Known Unknowns.Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2013(3):179-185.

2014-05-22］

134300 吉林省白山市中心醫院