第一屆國際咳嗽會議
——咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評價

羅 煒 關(guān)偉杰 賴克方

·會議紀要·

第一屆國際咳嗽會議
——咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評價

First international conference of cough-drug discovery and clinical evaluation on cough

羅 煒 關(guān)偉杰 賴克方

咳嗽； 治療藥物； 臨床評價

第一屆國際咳嗽會議(中國)于2013年11月7至9日在廣州成功舉辦，本次會議由廣州呼吸疾病研究所、呼吸疾病國家重點實驗室和廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院聯(lián)合舉辦。中國工程院院士鐘南山教授擔任本次大會的主席，英國咳嗽論壇主席Kian Fan Chuang教授，美國咳嗽會議主席Peter Dicpinigaitis教授以及國內(nèi)首部咳嗽診治指南的起草者賴克方教授擔任聯(lián)合大會主席。來自全球各地近500名代表出席了此次會議。此次會議的成功舉辦標志著中國咳嗽研究水平邁上了一個新的臺階，及國際咳嗽領(lǐng)域同行對中國咳嗽研究的關(guān)注和認可。

本次會議是中國首次舉辦的以咳嗽為主題的大型國際學術(shù)交流會議。會議內(nèi)容包括咳嗽的發(fā)生機制、常見與少見咳嗽病因、呼吸道病毒感染與咳嗽、咳嗽的治療與臨床研究方法、咳嗽診治指南解讀和咳嗽研究面臨的挑戰(zhàn)等8個專題。內(nèi)容既有最前沿的基礎(chǔ)研究, 也有臨床診治技術(shù)的最新進展,既有國人關(guān)注的空氣污染與咳嗽的關(guān)系，也有新型咳嗽中藥的研發(fā)情況。本次會議邀請了英國、美國、澳大利亞和日本等國的16位咳嗽研究及相關(guān)領(lǐng)域的頂尖專家以及多位國內(nèi)咳嗽研究的領(lǐng)頭人進行了28場精彩的學術(shù)報告，讓與會者耳目一新，受益匪淺。國內(nèi)鐘南山教授作了慢性咳嗽少見病因、咳嗽敏感性檢測及其變化的專題報告，賴克方教授介紹了中國咳嗽指南的共識與將來需要解決的問題，還有流行病學專家潘國偉教授所作的中國空氣污染與慢性咳嗽的關(guān)系等報告，均受到了與會專家的高度關(guān)注和好評。本次會議面向全球征稿，并從眾多稿件中選取了來自英國、美國、日本及國內(nèi)等地的10篇優(yōu)秀論文進行口頭發(fā)言，近30篇論文進行壁報展示。為了更好的讓國外同行了解我們國內(nèi)咳嗽研究的最新成果，本次會議制作了以中國咳嗽研究歷程為題的宣傳海報，展現(xiàn)了國內(nèi)從2001年起步至今12年來在慢性咳嗽方面的基礎(chǔ)和臨床研究成果、咳嗽診治指南的制訂及推廣和國內(nèi)咳嗽研究團隊的情況。會后宣講者和與會者同行進行了廣泛而深入的交流，并為日后的合作與交流奠定了基礎(chǔ)。

現(xiàn)就此次會議中有關(guān)咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評價專題報告中的主要內(nèi)容作一簡要介紹。

一、咳嗽的評價與監(jiān)測新進展

英國倫敦國王學院Surinder Birring教授的專題為“咳嗽的檢測與監(jiān)測新進展：何為研究終點？”。該專題研究主要圍繞視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)、生活質(zhì)量評分(quality of life, QoL)、咳嗽頻率和咳嗽敏感性這四個咳嗽評估指標進行。咳嗽嚴重程度的評估作用在于能評估療效和了解咳嗽對患者造成的不利影響。嚴重程度評估通常包括三個方面：頻率、強度和影響，均可以通過問診獲得相關(guān)的信息，但是結(jié)果并不客觀，醫(yī)師有時也會對患者的回答作出錯誤的判斷。VAS使用方便，2周內(nèi)重復(fù)性好，應(yīng)答率高，但是有效性不如QoL。QoL包括若干種問卷，例如Leicester咳嗽問卷(Leicester cough questionnaire, LCQ)，其內(nèi)容涵蓋了生理、心理和社會活動方面，重復(fù)性好、應(yīng)答率高。咳嗽生活質(zhì)量問卷(cough quality of life questionnaire, CQLQ)目前也得到一定的應(yīng)用。PC-QoL-8調(diào)查表需要家長回答問題、可重復(fù)性好、應(yīng)答率高。然而咳嗽監(jiān)測儀才是最為可靠的工具，目前已有Leicester咳嗽監(jiān)測儀問世，其敏感度、特異度、重復(fù)性高，容易獲得結(jié)果。VitaloJak監(jiān)測儀同樣可靠、不漏記錄咳嗽次數(shù)，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床研究中。咳嗽敏感性測試通過人工給予辣椒素、檸檬酸等化學刺激物，然后測定引起一定次數(shù)咳嗽所需要的最低刺激物濃度，雖然具有可重復(fù)性、客觀性、安全方便的優(yōu)點，但在可靠性方面仍不如咳嗽監(jiān)測儀。

二、新型咳嗽中藥的研究進展

中山大學的蘇薇薇教授介紹了源自中藥創(chuàng)新鎮(zhèn)咳藥物的研究進展。蘇薇薇教授課題組采用中藥譜效學篩選策略，成功篩選出S07為化橘紅的核心鎮(zhèn)咳活性成分。動物實驗顯示S07具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，對其作用機制進行研究，發(fā)現(xiàn)S07并非中樞鎮(zhèn)咳藥物，其鎮(zhèn)咳作用亦不依賴于抑制C纖維神經(jīng)肽釋放和并非通過開放ATP-K+離子通道而起作用，然而它對機械刺激通過快適應(yīng)肺牽拉受體(rapidly adaptingirritant receptors, RARs)引起的咳嗽具有抑制作用，提示RARs受體是其主要的作用靶點。通過對比莫吉斯坦、S07、可待因、左羥丙哌嗪對煙熏豚鼠咳嗽的影響，發(fā)現(xiàn)S07可以特異性地抑制P物質(zhì)及NK1的表達，降低神經(jīng)源性炎癥水平。另外S07還具有較顯著的抑制氣道黏液高分泌和拮抗氣道炎癥的作用。系列的動物模型試驗提示S07的安全性良好。目前S07的臨床前實驗研究已完成，準備進入藥物臨床試驗階段。

三、咳嗽治療新進展

澳大利亞的Nicole Ryan博士介紹了慢性咳嗽治療的最新研究進展。頑固性咳嗽多見于長期慢性干咳的中年婦女，常繼發(fā)于上呼吸道感染，癥狀嚴重導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。其可能的發(fā)生機制包括氣道特異性器質(zhì)的自身免疫疾病、氣道神經(jīng)源性炎癥、非反酸性胃食管反流和喉部感覺神經(jīng)異常或高敏狀態(tài)。目前認為喉部是咳嗽的觸發(fā)點，研發(fā)相關(guān)治療手段非常重要。非藥物治療方法包括物理性、心理性以及語言病理學治療法。目前對癥狀改善的機制并不很明確，對喉部高敏的機制了解尚不夠深入，也并不了解鎮(zhèn)咳是否就等于對咳嗽減敏，因此很有必要作進一步的探討。語言病理學療法可以干預(yù)咳嗽反射的敏感性、咳嗽的頻率以及咳嗽沖動，因此具有較好的應(yīng)用前景。研究還發(fā)現(xiàn)頑固性慢性咳嗽在一定程度上和神經(jīng)痛有很大的相似之處，因此可以使用拮抗神經(jīng)疼痛的藥物來治療咳嗽，如Gabapentin、阿米替林、普瑞巴林。其中Gabapentin的臨床試驗表明，其對慢性難治性咳嗽患者的咳嗽嚴重程度、頻率以及生活質(zhì)量均有改善，采用Gabapentin可能是治療頑固性咳嗽的重要手段。瞬時受體電位香草酸1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)和瞬時受體電位錯蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1)的拮抗劑能抑制C纖維的功能，降低神經(jīng)末梢的敏感性。動物實驗顯示TRPV1的拮抗劑V112220能顯著減少咳嗽頻率。TRPA1拮抗劑GRC-17536亦具有改善哮喘模型的氣道炎癥、支氣管狹窄和咳嗽的作用，且安全性良好，目前正準備進行臨床測試。

四、咳嗽高敏綜合征治療藥物的研發(fā)

英國豪爾大學的Alyn Morice教授介紹了咳嗽高敏綜合征的臨床特征、發(fā)病機制及治療藥物的研發(fā)進展。咳嗽高敏綜合征是對一類具有咳嗽高敏感性特征的不同臨床情況的總稱，在哮喘、慢性阻塞性肺病及囊性肺纖維化等呼吸疾病中，許多癥狀實際上由咳嗽高敏性而引起。因此咳嗽高敏綜合征是單一臨床整體，其發(fā)病機制尚不清楚。有多種因素均可導(dǎo)致咳嗽，例如病毒/細菌感染、外界刺激(如過敏原)、體內(nèi)因素(如反流)。以反流為例，在肺巨噬細胞反流模型中發(fā)現(xiàn)，細胞中CD14與CD36的表達增強，可引起白介素-4(interleukin-4, IL-4)、白介素-5(interleukin-5, IL-5)、白介素-10(interleukin-10, IL-10)等表達的增加，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細胞增加。通過應(yīng)用Omalizumab治療；分泌的IFN-γ增加則可引起中性粒細胞增加，通過LAS23治療；腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)表達上調(diào)后又可引起神經(jīng)元性炎癥，其用薄荷醇治療可能有一定效果。目前已經(jīng)開發(fā)出若干具有抗反流作用的新型藥物，包括Lasogabran、無抗菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。其它藥物如可可堿、沙利度胺以及AF-219。后者是P2X3的拮抗劑，據(jù)報道其效果非常顯著，若能夠在今后的臨床試驗中得到進一步的驗證，那必將是里程碑式的進步。

(本文編輯：黃紅稷)

羅 煒，關(guān)偉杰，賴克方. 第一屆國際咳嗽會議——咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評價[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 582-583.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.027

國家自然科學基金國際會議(81270151)

510089 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

賴克方，Email: klai@163.com

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2014-08-27)