急性肺栓塞的診斷及治療進展

袁連方 戴 璇 胡國華 傅 強

急性肺栓塞的診斷及治療進展

Progress of diagnosis and treatment of acute pulmonary embolism

袁連方 戴 璇 胡國華 傅 強

急性肺栓塞； 診斷； 治療

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是指來自右心或靜脈系統的血栓栓子堵塞肺動脈或其分支而引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。PE具有發病率高，容易誤診、漏診等特點。及時、準確的做出診斷，并采取相應的治療措施是減低急性肺栓塞病死率的關鍵。近年來隨著研究的不斷深入，及生化檢驗、影像技術等檢查手段的發展，對急性肺栓塞的發病機制、臨床表現、診斷及治療等方面有了更新的認識。現對急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)的診斷及治療進展作一綜述。

一、急性肺栓塞的診斷

1. 危險因素: 肺栓塞是一與多因素、多基因相關的疾病，早在1856年Virchow等人就提出肺栓塞可以引起肺梗死(pulmonary infarction, PI)，在肺血栓栓塞部位的遠端肺組織會因缺血而出現壞死，并在此基礎上提出了有關肺血栓形成的基本要素：即任何引起血管內皮損傷、靜脈內血流淤滯以及血液高凝狀態的因素都會導致急性肺栓塞[1]。這些危險因素既包括由于遺傳變異導致的原發危險因素，又包括因后天獲得而引起的繼發危險因素。Lensen等[2]研究發現，導致血栓形成的一個重要的危險因素是因子V Leiden的突變(FVL)。而Kraaijenhagen等[3]發現Ⅷ因子水平升高是導致靜脈血栓形成的一個非常重要的危險因素，在血栓栓塞形成過程中，這一因素普遍存在并與其劑量大小有關。凝血酶原G20210A突變也被認為是靜脈血栓形成的重要危險因素之一[4]。除此以外人們還發現高半胱氨酸血癥、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺乏或功能不全、遺傳性蛋白C(PC)、蛋白S(PS) 或肝素輔助因子Ⅱ缺乏或功能不全、抗磷脂抗體綜合征、纖溶酶原激活物抑制因子過量、纖溶酶原不良血癥、血栓調節因子異常及先天性異常纖維蛋白原血癥等，這些與遺傳相關的原因均為導致血栓形成的危險因素[5]。而繼發的高危因素主要包括以下幾個方面：①長期臥床、長途乘車、旅行等原因導致的肢體長時間制動，引起局部血液淤滯、血管內皮受損、凝血系統被激活、血液流動速度減低，從而靜脈血栓的形成；②骨折、外科手術、創傷、麻醉等因素導致靜脈血栓形成；③年齡與性別也是導致血栓形成的危險因素，研究表明高齡及女性均易出現肺栓塞；④慢性靜脈功能不全、血液黏稠度過高；⑤惡性腫瘤、腦卒中、慢性心肺系統疾病、免疫系統疾病、高血糖、高脂血癥等基礎疾病；⑥妊娠及長期口服避孕藥物；⑦肥胖、吸煙；⑧人工假體植入、靜脈置管等。以上各種內源性及外源性危險因素既可單獨存在又可以同時出現，并且相互作用，因此全面了解患者基礎情況對PE的診斷具有十分重要的指導作用。

2. 病理生理

(1) 引起APE的血栓主要來源于下腔靜脈、上腔靜脈及右心，而下肢深靜脈是大部分血栓的主要來源，尤其是來自從腘靜脈上端至髂靜脈段下肢近端的深靜脈內的血栓最為多見。盆腔靜脈叢也是發生急性肺血栓栓塞的重要血栓來源。

(2)肺動脈血栓既可發生在某一單一部位，也可在多個部位同時出現，病理檢查發現，一般情況下雙側性的或多部位同時發生的血栓栓塞更為多見[6]。急性肺栓塞的好發部位為右下肺葉，并且一旦出現肺部栓塞后在栓塞的局部又會出現繼發血栓形成，導致肺栓塞進一步加重，共同參與急性肺動脈血栓的發病過程[7]。

(3)肺血栓栓塞發生后的主要病理生理變化包括肺部血流動力學及氣體交換功能等方面的改變[8]。在肺栓塞發生時，由于肺動脈發生機械性阻塞以及因栓塞所觸發的一系列反射性、體液性的病理生理改變，肺栓塞發生的部位血流會隨之減少、肺動脈壓力也會升高，從而導致肺泡的無效腔增大，肺內的血流會重新分布，通氣/血流的比例失調，不能進行有效的氣體交換；而血管收縮物質的釋放和低氧血癥又可引發支氣管的痙攣，肺泡表面活性物質受損引起肺不張，從而使肺血管的阻力進一步增大。肺動脈壓力及右心后負荷增大則會引起右心擴張，甚至出現右心衰竭，嚴重者還有出現左心排出量減低、冠脈供血不足造成心肌缺血甚至心源性休克。毛細血管的通透性增加，有可能導致肺泡內的液體增多或者出血。反射性的通氣過度又會造成低碳酸血癥，最終出現呼吸性酸堿平衡紊亂[9]。

3. 臨床表現： APE的臨床癥狀表現具有多樣性、缺乏特異性的特點。其嚴重程度與肺動脈本身堵塞的程度、疾病的發病速度以及患者原有心肺功能的基礎水平有關，表現上從無任何臨床癥狀到猝死均有可能出現。其中最常見的臨床癥狀包括：患者出現不明原因的呼吸困難，尤其在活動后氣促顯著；胸痛，疼痛類似心絞痛發作；咯血，咯血量多少可因肺栓塞面積大小有所不同。暈厥也可以是肺栓塞的首發癥狀或唯一表現。另外還可出現咳嗽、心悸、煩躁不安等癥狀。宋浩明等[10]通過對106例肺栓塞病例資料進行分析、總結，得出肺栓塞的主要臨床表現為呼吸困難、胸痛、咳嗽、咯血、暈厥等。而臨床上患者出現典型“肺梗死三聯征”(胸痛、咯血、呼吸困難)的發生概率并不高，僅有10%左右的患者會同時出現典型三聯征的表現，而呼吸困難和氣促是最為常見的臨床癥狀。因肺栓塞發生后出現肺組織壞死、炎性介質釋放，患者可以出現發熱、呼吸加快、心率增快、血壓下降以及口唇紫紺等癥狀。大面積肺栓塞常常導致患者患側肺不張，從而出現氣管向患側移位的表現，患側可聞及干、濕性啰音及/或胸膜摩擦音等。同時還可出現肺動脈第二心音亢進、三尖瓣返流等病理性雜音，嚴重的還可出現各種房性和室性心律失常、心包摩擦音等表現。如果患者出現頸靜脈充盈、搏動，下肢淺靜脈擴張、僵硬、腫脹，雙側大腿或小腿周徑差值超過1 cm以上，則應高度警惕下肢深靜脈血栓導致急性肺栓塞的可能[11]。

4. 診斷

研究表明，對具有臨床表現的患者進行肺栓塞可能性預測已成為APE診斷策略的重要基礎?？筛鶕颊吲R床表現、胸部影像學檢查、心電圖、動脈血氣分析、及相關生化指標等檢查進行評估。Wells等[12]倡導的加拿大規則是目前運用最多的評分系統，便于在不同層次醫療機構使用，并已得到廣泛驗證。修正后的Geneva量表所需要的客觀檢查指標最少，具有使用簡便、有效性高的優點[13-15]。對于高?；颊?，在條件允許時行CT、核磁共振、肺動脈造影，可以顯著降低患者的誤診率、漏診率[16]。

(1) 血漿D-二聚體檢測：D-二聚體是一種特異性的纖維交聯蛋白的代謝產物，是纖溶過程標記物。急性血栓時體內凝血及纖溶系統激活，從而導致凝血酶生成、纖維蛋白肽釋放、生成纖維蛋白單體和多聚體、在活化因子和纖溶酶共同作用下生成多種交聯蛋白纖維降解產物，其中就包括栓溶二聚體。血漿D-二聚體水平升高在肺栓塞診斷方面具有十分重要的價值。Grau等[17]研究指出當患者D-二聚體水平超過5000 ng/ml時，其3個月內病死率是D-二聚體水平在500～2500 ng/ml患者的2.9倍。其升高為非特異性指標，僅憑此項檢測并不能診斷APE。D-二聚體的水平高低會受到感染、藥物、腫瘤、心肌梗塞、創傷以及其他炎癥反應和年齡等因素的影響，可出現假陽性[18]；其陰性結果(小于500 μg/L)有助于排除肺栓塞。Horney等[19]報道指出D-二聚體在急性肺栓塞的診斷中其敏感性可達94%，而其特異性高達27%。由于在血栓形成過程中同時存在纖維蛋白原的消耗，也有人提出采用D-二聚體與纖維蛋白原檢測相結合的方法來提高APE的診斷率[20]。

(2)心電圖：急性肺栓塞發生后患者典型的心電圖改變為SⅠ、QⅢ、TⅢ特異性波形，并可出現電軸右偏、順時鐘轉位、肺性P波等心電圖改變。心電圖的改變一般在發病后即刻出現并呈動態改變，因此動態觀察心電圖對PE的診斷更有意義，尤其對患者出現相應癥狀前后心電圖的改變進行比較分析對疾病的判斷更有價值，可以避免出現誤診[21]。

(3)動脈血氣分析：當肺血管床堵塞范圍超過15%～20%時動脈血氣分析即可出現血氧分壓下降、二氧化碳分壓下降、肺泡動脈血氧分壓差增大及呼吸性堿中毒等表現。但僅單一依靠血氣分析檢查確診肺栓塞具有一定的局限性，應對患者各項指標進行綜合分析進行診斷[22]。少數肺栓塞患者尤其是栓塞面積較小的肺栓塞患者血氣分析結果也可無明顯異常變化。

(4)X線胸片：典型APE患者X線胸片常常出現異常改變，表現為肺動脈阻塞征象，出現病變區域性肺紋理稀疏、變細或消失，肺透過度增加。未受累區域肺紋理相應增多，肺組織出現繼發性改變，肺部炎性浸潤影，患側出現楔形陰影，楔形的尖端指向肺門、底部朝向胸膜，也可出現肺不張或肺膨脹不全等表現?；紓入跫√Ц?，嚴重大面積肺栓塞患者也可出現肺動脈高壓。X線片還可出現胸腔積液、胸膜肥厚、右下肺動脈迂曲增寬或伴截斷征、肺動脈段突出及右心室擴大等表現。X線表現缺乏特異性，因此需要與臨床癥狀、其它實驗室檢查相結合進行診斷，但對鑒別診斷仍具有重要意義[23]。

(5)螺旋CT肺動脈造影：該技術是目前診斷急性肺栓塞首選的影像學檢查，能夠做出定性與定量的判斷[24]。CT肺動脈造影檢測對肺段以上發生的肺動脈血栓的敏感性和特異性均較高，CT上可表現出不同程度的充盈缺損，可為病變部位及病變程度的判斷提供重要診斷依據。

(6)核磁共振檢查：磁共振檢查無需使用造影劑，與CT造影相比風險相對較小，對發生于肺段以上的中心型肺栓塞其敏感度和特異度均較高，而且能夠鑒別新發血栓與陳舊血栓、同時還能觀察肺動脈壓力的變化[25]。

(7)肺動脈造影檢查(digital subtract angiography, DSA)：這是目前肺栓塞診斷的“金標準”，其敏感度和特異度均達到95%以上，能夠顯示直徑在0.5 mm以上的血管病變。DSA檢查時表現為病變部位肺動脈管腔充盈缺損或閉塞，可伴/或不伴有軌道征的血流阻斷，也可僅間接的表現為造影劑流動速度減慢、病變局部血流灌注減低、靜脈回流延遲等，DSA可以準確的顯示病變的部位和范圍[26]。但因DSA為有創性檢測，存在一定的并發癥和風險，目前主要用于介入治療，而非肺栓塞的常規確診檢查[27]。

(8)肺通氣/灌注核素掃描(V/Q)：這是目前診斷肺栓塞的一種有效的無創傷的方法，已廣泛應用于臨床，將灌注掃描同胸部X線片相結合進行診斷，其敏感度和特異性均較高[28]。V/Q可顯示栓塞的部位肺動脈出現充盈缺損或、通氣/灌注不匹配，尤其對外周型PE的診斷有較高價值。

二、急性肺栓塞的治療

1. 對癥支持治療：對于高度可疑APE診斷的患者或已經檢查確診為APE的患者應給予臥床休息，動態檢測患者生命體征(心電圖、呼吸、血氧飽和度、血壓等指標)。給予氧氣吸入治療，尤其對已經出現低氧血癥的患者應給予高濃度氧氣吸入。出現胸膜性疼痛的患者可對癥給予鎮痛、止咳治療，但對于循環障礙的患者應慎用鎮痛及麻醉類藥物，以防進一步加重循環功能障礙。對于已出現右心功能不全的患者，可適當給予正性肌力藥物改善右心室功能，如多巴酚丁胺、米力農、氨力農等，此類藥物除具有提高心肌收縮力的作用外，還可減低肺血管阻力，提高平均肺動脈壓和每分心輸出量，從而改善肺血流動力學。

2. 抗凝治療：對于可疑或已經確診為急性肺栓塞的患者，抗凝治療仍為一項非常重要的基本治療方法。對急性肺栓塞患者進行抗凝治療既可以有效減少血栓進一步加重，又可以降低反復發生的致命性栓塞的風險，雖然抗凝治療并不能將已經形成的血栓溶解，但在沒有內臟活動性出血、嚴重肝臟或腎臟功能障礙、嚴重的出血風險、短期手術曾有手術治療等禁忌癥時，治療上仍建議及時給予肝素、低分子肝素、華法令等抗凝藥物進行抗凝治療[9，29]。尤其對于高度可疑或中危急性APE的患者，可不必等待確診檢查結果，而在第一時間即刻給予抗凝治療，同時檢測患者出凝血功能。

3. 溶栓治療：溶栓治療的目的是通過將患者血液中的纖維蛋白溶解酶原轉化為纖維蛋白溶解酶，從而達到溶解血栓的目的。溶栓治療的時間窗通常在通常掌握在14 d以內。對于近期曾有新發肺栓塞表現的患者溶栓治療的時間窗也可適當延長，臨床觀察發現在急性肺栓塞癥狀出現的48 h內進行溶栓治療，其治療效果最為理想[30]。對于急性肺栓塞患者，在無溶栓禁忌癥的情況下及時的采取溶栓治療，對改善血栓阻塞、降低肺動脈壓力、改善右心功能、增加心室輸出量、維持循環穩定等方面有著非常重要的意義[31]。目前臨床常用的溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶、r-tPA、瑞替普酶等。因溶栓治療存在一定的出血風險，在藥物種類及劑量的選擇上應結合患者情況制定個體化治療方案，并動態監測患者出凝血功能及生命體征，以獲得最大收益，降低治療風險[32]。

4. 介入治療及外科手術治療：對于已采用內科積極治療效果欠佳、且情況較為嚴重的肺栓塞患者，可考慮行肺動脈血栓摘除術、肺動脈血栓內膜剝脫術、肺動脈導管真空抽吸或配合局部溶栓、下腔靜脈過濾器等方法治療[33]。尤其對于具有抗凝禁忌癥或雖已使用抗凝治療仍反復發作的肺栓塞患者，放置腔靜脈濾器可以有效降低急性肺栓塞的病死率[34]，但在大面積肺栓塞急性期放置腔靜脈濾器可能會減低靜脈回流，應慎重評價手術風險。

綜上所述，肺栓塞的臨床表現多種多樣，且癥狀隱匿、復雜而缺乏特異性，雖然近年來急性肺栓塞的病死率已呈現出下降趨勢，但其誤診率、漏診率仍然較高，對人類健康存在較大的威脅。APE臨床診斷應以臨床表現結合輔助檢查進行，快速準確的進行診斷，并結合個體差異選擇有效的治療措施十分重要。

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(本文編輯：王亞南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.026

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2014-05-12)