生物標志物在社區獲得性肺炎診治中的應用進展

龍 威 黃高忠

生物標志物在社區獲得性肺炎診治中的應用進展

Application of biomarkers for diagnosis and treatment in community-acquired pneumonia

龍 威 黃高忠

肺； 社區獲得性肺炎； 生物標志物

社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是威脅人類健康尤其是老年人群的常見疾病之一。隨著耐藥菌株不斷涌現，臨床抗感染的治療效果不盡人意，CAP的病死率居高不下，是感染性疾病死亡的首要原因[1]。由于CAP在世界范圍內的高發病率和病死率給社會帶來巨大的經濟負擔[2-3]，世界各國相關權威機構為了提高CAP的診治水平，改善患者的預后，節約有限的醫療衛生資源，紛紛出臺CAP的診治指南并不斷修訂[4-6]。在CAP整個治療過程中，病情評估、預后預測、抗生素的使用是最重要的幾個環節，關系到CAP的治療成敗，而越來越多的生物標記物被用于這幾個環節中，現對此領域最新進展做一綜述。

一、CAP病情評估現狀

CAP診斷成立之后的最重要一步就是病情的評估與分級，只有正確的對患者進行評估才能決定其治療地點及后續的治療策略。美國1年花費在CAP上的治療費用大約在100億美元左右，CAP在門診治療的均次費用約300美元，而住院治療均次費用高達7000美元以上。因此利用一個客觀的危險因素評分和嚴重程度分級標準可以幫助醫生更好地判斷患者的治療地點是在門診、住院部還是在ICU，從而可更有效地利用有限的醫療資源[7-8]。

北美目前使用PSI評分(pneumonia-specific severity of illness)評估CAP患者病情[9]。在PSI里面的20個條目中每1項都有各自的分數，將最終的分數相加可以將危險因素分為5級;其中的1～3級屬于低危，可以門診治療；4～5級則相對高危，需要住院治療。歐洲也有自己的簡化標準(CURB-65)[10]:意識障礙(conscious):1分;血尿酸氮>7 mmol/L(20 mg/L):1分;呼吸頻率>30次/min:1分;收縮壓<90 mmHg或舒張壓<60 mmHg:1分;年齡>65歲:1分，將最后的得分相加進行評價;得分在0～2分之間的患者30 d病死率依次為0.7%，2.1%，9.2%；得分在3～5分則屬于高危患者，病死率分別為14.5%，40%，14%;建議0～1分患者可以門診治療，2分患者住院治療，3～5分應該入住ICU。PSI和CURB-65均對CAP患者的病情評估有一定作用[11]，但PSI由于項目繁多，耗時耗力，臨床推廣不易;CURB-65雖較為簡單易用，但對預后預測作用較差。

除了上述兩個評分標準外，傳統的白細胞計數(white blood count, WBC)和C反應蛋白(c-reactive protein, CRP)等也應用在臨床上協助判斷病情，但由于特異性和敏感性均不夠理想，近年一些新的生化標記物如前腎上腺髓質素(proadrenomedullin, ProADM)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等已被用于CAP的病情評估和預后判斷。

二、生物標志物與CAP病情評估及預后判斷

1. ProADM: 腎上腺髓質素(adrenomedullin, ADM)具有調節免疫和代謝作用，同時具有抗菌活性，菌血癥時循環中ADM濃度升高，但其生成后迅速從循環中清除而難以被檢測，但與ADM等分子量一道分泌的前體- ProADM，則具有更長的半衰期，易于測定[12]。

ProADM在CAP中的應用始于2006年Christ-Crain等[13]的研究，該研究共納入302例CAP患者，檢測了包括ProADM、CRP、WBC等指標，對患者進行了PSI評分。ProADM水平與PSI評分密切相關(r=0.64，P<0.001);患者入院時ProADM 水平[中位數1.1 nmol/L(四分位間距0.7～1.9 nmol/L)]明顯高于6周以后的水平[中位數0.7 nmol/ L (四分位間距0.5～1.0 nmol/ L)](P<0.001);血培養陽性患者的ProADM 水平[中位數2.4 nmol/L(四分位間距1.6～3.0 nmol/ L)]明顯高于血培養陰性患者的水平[中位數1.0 nmol/L(四分位間距0.6～1.7 nmol/L)](P<0.001);死亡患者的ProADM 水平[中位數2.1 nmol/L(四分位間距1.5～3.0 nmol/L)]明顯高于存活患者的水平[中位數1.0 nmol/L(四分位間距0.6～1.6 nmol/ L)](P<0.001)。該研究初步表明ProADM可以反映CAP患者病情嚴重度，對預后有一定的預測價值。

在之后進行的包括28家醫院對1653例患者的多中心研究中，Huang等[14]進一步證實了ProADM對CAP預后的價值。隨著PSI分級從Ⅰ-Ⅱ級升到Ⅴ級，ProADM水平也逐漸升高(P<0.001)。30 d內死亡患者的ProADM 水平[中位數1.6 nmol/L (四分位間距1.1～2.8 nmol/L)]明顯高于存活患者的水平[中位數0.9 nmol/L(四分位間距0.7～1.4 nmol/L)](P<0.0001)。在30 d病死率的受試者工作曲線(receiver operating characteristic, ROC)分析中，ProADM的AUC為0.76，以1.3 nmol/L作為截斷值預測CAP患者30 d病死率，其敏感度為0.68，特異度為0.73，陽性似然比為2.5，陰性似然比為0.44。

在另外一項多中心研究中納入了1359例CAP患者，Albrich等[15]把ProADM水平和CURB65聯合起來組成新的評估系統CURB65-A。研究結果發現CURB65-A比CURB65可以更好地預測CAP患者的不良事件發生和預后。CURB65-A的I級包括CURB65評分0～1分和ProADM≤0.75 nmol/L的患者，其不良事件發生率和病死率分別為3.9%和0.65%;Ⅱ級包括CURB65評分2分和ProADM≤1.5 nmol/L的患者或者CURB65評分0～1分和ProADM 0.75～1.5 nmol/L的患者，其不良事件發生率和病死率分別為8.6%和2.6%;Ⅲ級包括其他未歸于以上兩類的患者，其不良事件發生率和病死率分別為21.6%和9.8%。ROC分析表明，CURB65-A對CAP患者30 d病死率預測的AUC為0.80(0.73～0.86;P<0.001)。

在最近進行的一項研究中，Courtais等[16]同樣發現了ProADM水平與PSI評分密切相關(ρ=0.584，P<0.001)。在PSI評級Ⅳ和Ⅴ級的患者中，ProADM水平可以很好的預測患者死亡(OR， 4.681; 95%CI:1.661～20.221，P=0.012)，且優于PSI的預測價值(OR，1.022; 95%CI: 0.994～1.051，P=0.122);ROC分析還發現，PSI聯合ProADM預測30 d病死率的AUC可達0.804，而單獨應用PSI的AUC只有0.712(P<0.01)。Guertler等[17]對877例CAP患者出院后進行了長達18個月的隨訪，至隨訪結束時有17.3%的患者死亡，多因素回歸分析表明入院時的高ProADM水平(>1.97 nmol/L)是CAP患者遠期死亡的獨立預測因子。Krüger等[18]的研究則將ProADM與其他幾個生物標記物進行了比較，發現ProADM作為獨立因子在預測CAP患者28 d(HR:3.67)和180 d(HR:2.84)病死率方面，優于CRP、PCT、心鈉素前體及內皮素前體等標記物。

ProADM水平能夠較好的反映CAP患者的病情嚴重度，并且對CAP患者的長期預后有較高預測價值，其靈敏度和特異度均高于傳統的CRP和WBC等指標，如果將其與目前使用的PSI或者CURB65相結合，則能對患者的病情及預后進行更準確的判斷。必須強調的是，以上幾項研究均為觀察性研究，ProADM的實際價值如何還需要在多中心的干預性研究中進一步驗證。

2. CRP: CRP在機體受到感染或組織損傷時水平上升，可以激活補體并加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死及凋亡的組織細胞。因為其高靈敏度和低特異度的特征，CRP被認為在CAP的診斷和鑒別診斷中作用不大，對其臨床應用價值也始終存在爭議[19]。Chalmers等[20]檢測了570例CAP患者入院時和入院第4天的CRP水平，發現入院時CRP低于100 mg/L的患者，其30 d病死率、合并癥發生率以及需要機械通氣的比例均較低，第4天CRP水平下降不到50%是30 d死亡的獨立預測因子(OR:24.5; 95%CI:6.4～93.4，P<0.0001)，因此認為CRP是CAP病情嚴重度的評價指標，30 d預后的獨立預測因子。在另一項包含有111例重癥CAP患者的研究中，Nseir等[21]也發現治療2 d后CRP水平下降不到25%是30 d死亡的獨立預測因子(OR: 3.07; 95%CI: 2.84～5.03，P=0.002)。

但Thiem等[22]在包含有391例老年CAP患者的研究中，發現存活患者的CRP水平(99.0±87.5 mg/L)和死亡患者(100.8±87.3 mg/L)并無明顯差異(P=0.33);在不同PSI分級的患者之間，CRP水平也未見明顯差異，研究者據此認為CRP在估計CAP患者預后方面作用不大。

3. D-二聚體: D-二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性降解產物，為纖維蛋白降解產物中的最小片段，是體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標記物之一。凝血/纖溶系統功能障礙在CAP炎癥的發生、發展中同樣起著重要作用， 隨著肺部感染的加重，凝血/纖溶系統出現失衡，D-二聚體水平隨之發生變化。

Chalmers等[23]的研究發現，D-二聚體水平與CAP患者病情嚴重度相關，隨著PSI評分從Ⅰ～Ⅴ級，D-二聚體中位水平也從543 ng/ml升高到1809 ng/ml(P<0.001);隨著CURB65評分從0到5分，D-二聚體中位水平也從722 ng/ml升高到1506 ng/ml(P=0.004)。在預測30 d病死率的ROC分析中，D-二聚體的AUC(0.70， 95%CI: 0.64～0.76)與PSI(0.79， 95%CI: 0.73～0.84)和CURB65(0.79，95%CI: 0.74～0.85)并無顯著差異(P>0.05)。該研究表明D-二聚體水平有助于評估CAP患者的病情及預后。陳恒屹等[24]關于重癥CAP的預后研究中也發現死亡患者的D-二聚體水平(2038.0±943.3)ng/ml明顯高于存活患者(699.6±509.2)ng/ml。

Snijders等[25]的研究發現，重癥CAP患者的D-二聚體水平(2166±1258 μg/L)高于輕癥患者(1630±1197 μg/L，P=0.03)，30 d治療失敗患者的D-二聚體水平(2228±1512 μg/L)高于輕癥患者(1594±1078 μg/L，P=0.02)。但采用D-二聚體水平預測30 d病死率則準確度偏低(AUC: 0.71， 95%CI: 0.51～0.91)，聯合D-二聚體水平檢測也未能提高CURB65對30 d病死率的預測。

三、生物標志物與抗生素的使用及療程判斷

部分CAP由病毒感染引起，使用抗生素對其并無益處，然而如何準確有效的判斷CAP的病原體是細菌還是病毒并非易事。傳統的WBC和CRP檢測缺乏特異性，病原檢測及細菌培養價格不菲，陽性率低，并且需要較長時間，均非理想方法。另外，CAP治療過程中，抗生素的療程應該持續多久始終沒有定論，指南推薦7～14 d不等，但出于安全考慮，臨床上傾向于延長抗生素療程[4]。降鈣素原(procalcitonin, PCT)在細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥和多臟器功能衰竭時其水平升高，但自身免疫、過敏和病毒感染時不會升高，局部有限的細菌感染、輕微的感染和慢性炎癥也不會導致其升高。從2004年Christ-Crain等[26]的研究開始，PCT就被逐漸應用于鑒別呼吸道感染病原體和指導抗生素使用的一系列臨床試驗中。

在一項包括302例CAP患者的隨機對照臨床研究中，Christ-Crain等[27]使用PCT來判斷CAP患者細菌感染情況并指導抗生素療程。對照組由主管醫師決定抗生素使用及療程;試驗組則根據PCT水平決定是否使用抗生素:PCT水平≥0.25 μg/L 時使用抗生素，<0.25μg/L則不使用抗生素;在使用抗生素的過程中，從第4天開始動態監測PCT水平，當其降至0.25μg/L以下時，建議停用抗生素。結果試驗組有15%的患者避免了使用抗生素，對照組僅有1%的患者未使用抗生素(P<0.001);試驗組的抗生素療程(5.8±5.3 d)較對照組明顯縮短(12.9±6.5 d，P<0.001)，兩組患者的治療成功率無明顯差異(84%vs. 82%，P=0.65)。

一項由6個醫學中心進行的多中心隨機對照臨床研究ProHOSP中納入了925例CAP患者，Schuetz等[28]同樣使用PCT水平來判斷是否使用抗生素并決定抗生素療程，試驗組的抗生素使用率是90.7%，低于對照組99.1%(P<0.01);試驗組的抗生素療程較對照組明顯縮短(中位數，7.2vs. 10.7 d，P<0.001)，而兩組的住院時間無明顯差異(中位數，9.5vs. 10.0 d，P>0.05)。以上兩項研究均是針對普通的CAP患者。在重癥CAP患者的治療過程中PCT同樣體現了其價值。在Bouadma等[29]進行的多中心隨機對照研究PRORATA中，ICU收治的180例重癥CAP患者被納入研究中，研究者們根據上述PCT水平來決定抗生素療程，結果表明試驗組的抗生素療程(5.5±4.0)d同樣短于對照組(10.5±6.4 d，P<0.0001)，而兩組患者的28 d和60 d病死率并無明顯差異(均為P>0.05)。

多項研究均表明PCT對細菌性和非細菌呼吸道感染具有較強的鑒別能力，在減少CAP患者的抗生素暴露和縮短抗生素療程方面亦有出色表現，PCT在美歐等國家的應用趨于成熟，但國內應用仍未普及[30-31]。

目前普遍認為ProADM在CAP的病情評估和預后方面價值較大，而PCT對抗生素的使用有很強的指導作用，可以有效減少CAP患者的抗生素暴露和用量，CRP和D-二聚體由于相關研究數量較少，尚未形成一致的意見。作為重要的輔助檢查手段，生物標記物在CAP的病情評估和預后預測中扮演著越來越重要的作用。CRP和D-二聚體的檢測較為普遍，但PCT和ProADM等由于檢測成本很高，雖在發達國家有一定規模的應用，但在國內普及為時尚早。由于受研究規模的限制，關于生物標記物判斷CAP病情及預后最合理的截斷值尚需要更多大規模多中心研究來進一步確定。

1 Viasus D, Garcia-Vidal C, Carratalà J. Advances in antibiotic therapy for community-acquired pneumonia[J]. Curr Opin Pulm Med, 2013, 19(3): 209-215.

2 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2012, 380(9859): 2095-2128.

3 Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe[J]. Thorax, 2012, 67(1): 71-79.

4 Watkins RR, Lemonovich TL. Diagnosis and management of community- acquired pneumonia in adults[J]. Am Fam Physician, 2011, 83(11): 1299-1306.

5 Levy ML, Le Jeune I, Woodhead MA, et al. Primary care summary of the British Thoracic Society Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: 2009 update Endorsed by the Royal College of General Practitioners and the Primary Care Respiratory Society UK[J]. Prim Care Respir J, 2010, 19(1): 21-27.

6 Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections-summary[J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(suppl 6): 1-24.

7 Welte T. Risk factors and severity scores in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: prediction of severity and mortality[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31(1): 33-47.

8 Liapikou A, Torres A. Current treatment of community-acquired pneumonia [J]. Expert Opin Pharmacother, 2013, 14(10): 1319-1332.

9 Niederman MS. Making sense of scoring systems in community acquired pneumonia[J]. Respirology, 2009, 14(3): 327-335.

10 McNally M, Curtain J, O′Brien KK, et al. Validity of British Thoracic Society guidance (the CRB-65 rule) for predicting the severity of pneumonia in general practice: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Gen Pract, 2010, 60(579): e423-e433.

11 Chalmers JD, Singanayagam A, Akram AR, et al. Severity assessment tools for predicting mortality in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Systematic review and meta-analysis[J]. Thorax, 2010, 65(10): 878-883.

12 Suzuki Y, Itoh H, Katagiri F, et al. Development and clinical application of an enzyme immunoassay for the determination of midregional proadrenomedullin[J]. J Pept Sci, 2013, 19(1):59-63.

13 Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Stolz D, et al. Pro-adrenomedullin to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia [ISRCTN04176397][J]. Crit Care, 2006, 10(3): R96.

14 Huang DT, Angus DC, Kellum JA, et al. Midregional proadrenomedullin as a prognostic tool in community-acquired pneumonia[J]. Chest, 2009, 136(3):823-831.

15 Albrich WC, Dusemund F, Rüegger K, et al. Enhancement of CURB65 score with proadrenomedullin (CURB65-A) for outcome prediction in lower respiratory tract infections: derivation of a clinical algorithm[J]. BMC Infect Dis, 2011, 11: 112.

16 Courtais C, Kuster N, Dupuy AM, et al. Proadrenomedullin, a useful tool for risk stratification in high Pneumonia Severity Index score community acquired pneumonia[J]. Am J Emerg Med, 2013, 31(1): 215-221.

17 Guertler C, Wirz B, Christ-Crain M, et al. Inflammatory responses predict long-term mortality risk in community-acquired pneumonia[J]. Eur Respir J, 2011, 37(6): 1439-1446.

18 Krüger S, Ewig S, Giersdorf S, et al. Cardiovascular and inflammatory biomarkers to predict short- and long-term survival in community-acquired pneumonia: Results from the German Competence Network, CAPNETZ[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(11): 1426-1434.

19 Engel MF, Paling FP, Hoepelman AI, et al. Evaluating the evidence for the implementation of C-reactive protein measurement in adult patients with suspected lower respiratory tract infection in primary care: a systematic review[J]. Fam Pract, 2012, 29(4):383-393.

20 Chalmers JD, Singanayagam A, Hill AT. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia[J]. Am J Med, 2008, 121(3):219-225.

21 Nseir W, Farah R, Mograbi J, et al. Impact of serum C-reactive protein measurements in the first 2 days on the 30-day mortality in hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia: a cohort study[J]. J Crit Care, 2013, 28(3):291-295.

22 Thiem U, Niklaus D, Sehlhoff B, et al. C-reactive protein, severity of pneumonia and mortality in elderly, hospitalised patients with community-acquired pneumonia[J]. Age Ageing, 2009, 38(6):693-697.

23 Chalmers JD, Singanayagam A, Scally C, et al. Admission D-dimer can identify low-risk patients with community-acquired pneumonia[J]. Ann Emerg Med, 2009, 53(5):633-638.

24 陳恒屹, 崔社懷. 重癥社區獲得性肺炎病死率及預后分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2010, 3(5): 332-335.

25 Snijders D, Schoorl M, Schoorl M, et al. D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia. A secondary analysis of a randomised clinical trial[J]. Eur J Intern Med, 2012, 23(5): 436-441.

26 Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin- guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial[J]. Lancet, 2004, 363(9409): 600-607.

27 Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(1): 84-93.

28 Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Effect of procalcitonin- based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial[J]. JAMA, 2009, 302(10): 1059-1066.

29 Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 375(9713): 463-474.

30 Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2012, 55(5): 651-662.

31 Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 9:CD007498.

(本文編輯：黃紅稷)

龍 威，黃高忠. 生物標志物在社區獲得性肺炎診治中的應用進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 574-577.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.025

201306 上海交通大學附屬上海市第六 人民醫院老年病科

黃高忠，Email: huanggaozhong@medmail.com.cn

R563

A

2014-06-03)