臨床藥師參與抗凝治療的實踐及工作模式探討

劉俊徐航

（1皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241001；2南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210008）

臨床藥師參與抗凝治療的實踐及工作模式探討

劉俊1徐航2

（1皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241001；2南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210008）

在抗凝治療過程中，密切的監(jiān)護和系統(tǒng)的用藥教育非常重要。臨床藥師通過參與患者抗凝方案的制定和調(diào)整，并為患者在住院期間、出院前和出院后提供全方位藥學服務，可增加患者治療依從性，提高抗凝治療成功率，減少患者用藥風險。

臨床藥學；臨床藥師；華法林；抗凝治療；藥學監(jiān)護

抗凝治療是預防靜脈血栓栓塞性疾病的基礎治療，其常規(guī)使用的藥物包括華法林和肝素類等，尤其是華法林存在明顯個體差異且影響因素復雜，抗凝不足和抗凝過量均可導致患者嚴重不良事件的發(fā)生。因此，在抗凝治療過程中，密切的監(jiān)護和系統(tǒng)的用藥教育顯得尤為重要。隨著臨床藥學的發(fā)展和臨床藥師隊伍的壯大，國內(nèi)一些醫(yī)院臨床藥師已開始介入到抗凝治療領域，參與患者抗凝管理，為患者提供抗凝藥學服務。現(xiàn)將臨床藥師在抗凝治療中的體會和工作切入點總結(jié)如下，以供交流和學習。

1 抗凝治療方案的制定和調(diào)整

1.1 定點科室，推行臨床藥師專科化

胸心外科所接受的患者大部分為心臟瓣膜病變需要進行人工瓣膜置換或修復，此類患者術(shù)后均需給予華法林抗凝治療。因此，臨床藥師參與抗凝治療主要立足于胸心外科。目前，國內(nèi)抗凝方案主要參照國外抗凝模式，但抗凝強度國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準。臨床藥師參照國外抗凝指南及國內(nèi)大型心臟中心的抗凝方案，結(jié)合醫(yī)院實際情況與臨床醫(yī)師針對不同手術(shù)方案共同確定華法林適宜的抗凝強度，并制定抗凝治療方案，參與患者的抗凝管理。此外，臨床藥師參與術(shù)后患者華法林抗凝方案的調(diào)整，為患者建立抗凝治療檔案，逐一記錄每日凝血酶原時間和國際標準化比值 （PT-INR）和華法林用量，并依據(jù)PT-INR結(jié)合患者個體差異和各項輔助檢查為每位患者調(diào)整華法林劑量。這種以臨床藥師為主體的抗凝工作模式大大減輕臨床醫(yī)師的工作負荷，而且臨床藥師可以投入大量時間和精力研究每一例患者抗凝指標變化趨勢，更加精細調(diào)整華法林劑量，從而大大降低患者用藥風險，提高臨床療效。

1.2 深入臨床，參與醫(yī)學和藥學查房

在醫(yī)學查房期間，臨床藥師主動向臨床醫(yī)師學習疾病診斷和治療理論，培養(yǎng)臨床思維能力，了解患者住院期間疾病治療的全過程以及轉(zhuǎn)歸，豐富自己的臨床知識和經(jīng)驗。此外，臨床藥師在醫(yī)學查房過程中可以了解臨床醫(yī)師的用藥習慣，及時發(fā)現(xiàn)臨床急需解決的與藥物相關的問題，提供準確及時的用藥信息，從疾病、藥物相互作用角度并結(jié)合藥物代謝動力學和藥效學特點，向臨床提供合理用藥建議，并通過審核醫(yī)囑，及時糾正和干預不合理用藥，避免藥物相互作用對華法林抗凝療效的影響。

臨床藥師通過藥學查房提高了問診的能力和與患者溝通的技巧，并在查房過程中仔細詢問患者術(shù)后恢復情況，及時解答患者最關心的內(nèi)容和疑惑，告知患者每日華法林用量，做好藥學查房記錄，并從藥物相互作用及患者疾病狀態(tài)等影響因素分析異常INR產(chǎn)生的原因。例如1例主動脈瓣及二尖瓣雙瓣膜置換術(shù)后患者，術(shù)后連續(xù)給予華法林抗凝治療9天，INR異常偏低，且隨著華法林劑量由3.0 mg增加至6.75 mg，INR增加不明顯，最高僅達到1.50，明顯低于該患者抗凝目標強度。該患者術(shù)前甲狀腺功能檢測示甲狀腺功能減退。研究表明，甲狀腺素可增加華法林與維生素K環(huán)氧化物復合體1（VKORC1)的親和力，使凝血因子合成降低[1]。甲狀腺功能減低患者，由于體內(nèi)甲狀腺素分泌不足，使華法林與酶結(jié)合能力下降，導致患者對華法林敏感性減弱，華法林起效時間延緩；甲狀腺功能低下者機體處于低代謝狀態(tài)，維生素K依賴性凝血因子分解代謝降低，也使得華法林作用減弱。臨床藥師分析患者病情認為甲狀腺功能減退可能是導致該患者INR異常偏低的主要因素之一，遂建議給予低分子肝素鈣注射液4 100 U，皮下注射，q12h，華法林維持 6.75 mg，并給予補充甲狀腺激素替代治療，經(jīng)過5天抗凝治療，患者INR明顯上升并逐漸達到抗凝目標強度。因此，臨床藥師通過深入臨床，參與藥物治療方案的制定和調(diào)整，面向臨床開展藥學服務，真正融入到疾病治療的團隊。

2 做好患者藥學監(jiān)護

華法林主要不良反應為出血，出血危險性為1%～5%。研究表明，華法林出血與INR呈明顯相關性，當INR從2.0～2.9上升至3.0～4.4時，出血發(fā)生率增加1倍；INR在4.5～6.9時，出血發(fā)生率增加 4倍；超過 7.0時，出血概率增加 5倍，且與死亡有高度相關性[2]。因此，患者在服用華法林期間，臨床藥師對其進行藥學監(jiān)護，對于有高危出血傾向患者應嚴密監(jiān)測PT-INR，觀察患者抗凝治療期間有無出血尤其是嚴重出血的發(fā)生。此外，臨床藥師還指導患者及家屬自我監(jiān)護，用藥期間注意觀察皮膚、黏膜、鼻腔、牙齦等部位出血情況以及有無血尿、便血等發(fā)生，及時發(fā)現(xiàn)立即處理，在保證藥效的同時提高患者用藥安全性。

3 采用多種形式對患者進行用藥指導和健康教育

3.1 用藥教育的重要性和必要性

人工心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的成功與否往往是患者整個治療的重要環(huán)節(jié)，但華法林血藥濃度與療效存在明顯個體差異和種族差異，藥物安全范圍窄且存在較多的影響因素，使得華法林劑量不易掌握。華法林用量不足容易形成血栓，使用過量可導致出血等并發(fā)癥。因此，華法林抗凝期間需要定期監(jiān)測PT-INR，且依據(jù)監(jiān)測結(jié)果不斷調(diào)整華法林劑量，這也在很大程度上限制了華法林的使用。但由于患者認識上的誤區(qū)和條件的限制，往往用藥依從性差，尤其是老年患者，可能未正確按醫(yī)囑用藥或未規(guī)律監(jiān)測PT-INR，更有甚者出院后從未監(jiān)測PT-INR，僅憑主觀意愿隨意增減華法林劑量，或者華法林劑量從未調(diào)整，這一方面可能使華法林達不到抗凝療效，更重要的是增加出血風險，甚至產(chǎn)生嚴重后果。文獻報道，我國接受抗凝治療的患者中60%以上INR＜1.80（推薦抗凝目標INR為 2.0～ 3.0），76%的患者INR在目標范圍的時間＜40%[3]。因此，對患者進行用藥教育，讓其充分了解服用華法林的必要性和重要性以及華法林抗凝的收益 /風險比，對于提高患者用藥依從性和疾病治療的成功率具有重要意義。臨床藥師通過對患者進行用藥指導和健康教育可明顯增加患者對華法林抗凝治療的知曉率，提高患者用藥的依從性，直接關系到華法林療效和安全性[4-5]。

3.2 患者住院期間用藥指導

臨床藥師主動與患者溝通，采用集中培訓和個別教育相結(jié)合方式對每位患者進行詳細用藥指導和健康教育，并充分調(diào)動家屬參與，促進患者更好地配合治療，保證各項治療措施到位。

3.2.1 觀看抗凝宣傳教育片臨床藥師在病區(qū)每日循環(huán)播放華法林抗凝教育宣傳短片，利用多媒體手段，以簡潔明了的動畫、通俗易通的語言讓患者了解華法林使用相關信息。

3.2.2 患者出院前用藥教育臨床藥師會在患者出院前對其進行面對面的出院用藥教育，發(fā)放《華法林抗凝教育手冊》，并以口頭和書面形式為患者詳細交代其出院后華法林的使用，包括華法林的藥理作用、藥物不良反應及表現(xiàn)形式、藥物用法用量、藥物規(guī)格和劑型、藥物相互作用；用藥期間的監(jiān)測指標、如何監(jiān)測、如何依據(jù)監(jiān)測指標調(diào)整華法林劑量并做好自我監(jiān)護以防范出血的發(fā)生。

3.2.3 交代華法林用藥期間的注意事項包括外傷、飲食、手術(shù)或檢查時注意事項，女性月經(jīng)期注意事項，育齡期婦女華法林用藥注意事項等。除了對患者進行全面系統(tǒng)教育外，還通過提問或答題的方式了解患者或家屬對抗凝知識掌握程度，并為患者設計《華法林抗凝記錄表》，讓患者出院后對每日華法林使用劑量和每次監(jiān)測結(jié)果進行逐項登記，以便其了解和掌握自身抗凝情況，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時調(diào)整。

3.2.4 長期抗凝患者的用藥教育由于華法林抗凝作用受到飲食、藥物、肝腎功能等因素影響，對于長期接受華法林抗凝治療患者而言，系統(tǒng)的用藥教育顯得尤為重要。臨床藥師建議患者保持飲食結(jié)構(gòu)均衡，切忌暴飲暴食，盡量避免攝入大量富含維生素K的食物（肝臟、魚肝油、蛋黃、大豆油、海藻類、柚子、菠菜等綠葉蔬菜）；養(yǎng)成良好的生活習慣，避免吸煙和飲酒；華法林服藥期間臨時加用其他藥物如西咪替丁、消炎痛、強的松、羅紅霉素、頭孢唑林、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、甲硝唑等抗生素以及中藥制劑等，應警惕此類藥物對華法林抗凝作用的影響，加強監(jiān)測以便及時調(diào)整華法林劑量；此外，肝功能異常時可導致華法林體內(nèi)消除減慢而引起抗凝過量，因此臨床藥師建議肝功能不全患者除了給予對癥治療外，應注意加強監(jiān)護，防范華法林抗凝過量導致出血。

3.3 患者出院后藥學服務

由于華法林起效緩慢，而患者住院時間相對較短，大多數(shù)患者在住院期間往往難以達到目標抗凝強度，華法林尚未達到穩(wěn)定劑量。因此，對于需要華法林長期抗凝治療的患者，出院后華法林抗凝治療顯得尤為重要。為了方便患者出院后可以在臨床藥師專業(yè)指導下進行華法林的抗凝治療，臨床藥師通過抗凝專線接受患者的抗凝咨詢和出院后定期回訪，為患者調(diào)整華法林的用量并解答其在服藥期間的疑問。通過電話方式，方便了患者的用藥咨詢，拉近了臨床藥師與患者間距離，將醫(yī)院藥學服務延伸及社區(qū)藥學服務，實現(xiàn)全程化藥學服務模式，充分體現(xiàn)了臨床藥師的價值。

國外對華法林抗凝治療比較成功的管理模式是設立抗凝門診（anticoagulant clinic，AC），美國在1968年開設AC，起初由醫(yī)師管理，后由具備藥動學、藥效學等專業(yè)知識的藥師直接管理，對需要長期服用華法林抗凝治療的患者進行全程化藥學監(jiān)護[6]。臨床藥師借鑒國外華法林抗凝管理的先進經(jīng)驗，結(jié)合自身實際每周開設1次AC，接受患者面對面的抗凝咨詢，對患者出院后用藥及INR控制情況進行全面了解，并接受特殊人群或患者在特殊時期的抗凝咨詢，大大提高了華法林抗凝達標率，并降低了嚴重血栓或出血等并發(fā)癥的發(fā)生。我院曾接受1例心臟瓣膜置換術(shù)后妊娠9個月患者的咨詢，該患者一直服用華法林，胎兒及孕婦情況良好，臨床藥師建議其行剖宮產(chǎn)并停用華法林，給予低分子肝素鈣注射液 4 100 U，皮下注射，q12h，直至術(shù)前12 h，術(shù)后恢復華法林抗凝治療。

4 基因?qū)虻膫€體化抗凝治療

基因多態(tài)性是導致華法林劑量個體差異的主要影響因素，如何依據(jù)患者基因型結(jié)合患者臨床資料來確定華法林合適的給藥方案從而實施個體化給藥是臨床醫(yī)務人員努力尋求的方向。我院對203例心臟瓣膜術(shù)后服用華法林患者進行細胞色素 P4502C9（CYP2C9）和 VKORC1基因型檢測，采用美國食品藥品監(jiān)督管理局推薦的基于基因型華法林的起始劑量和國際華法林藥物基因組聯(lián)合會建立的華法林維持劑量給藥模型確定患者華法林起始劑量和維持劑量，并依據(jù)PT-INR調(diào)整華法林給藥劑量。同時選取204例患者采用傳統(tǒng)給藥模式，憑借臨床經(jīng)驗依據(jù)PT-INR調(diào)整華法林給藥劑量。研究表明，基因?qū)虻娜A法林抗凝治療可以明顯縮短華法林抗凝達標時間，提高華法林抗凝達標率。當然，我們也發(fā)現(xiàn)華法林給藥模型對預測華法林維持劑量存在局限性。因此，適合中國人群多因素華法林個體化給藥模型將是今后研究的熱點，基因?qū)虻娜A法林個體化抗凝治療亦是臨床醫(yī)生和臨床藥師主要研究方向。

5 參與疑難病例討論和會診

5.1 疑難病例討論

臨床藥師所在的胸心外科每周舉行一次業(yè)務學習，包括本專業(yè)最新的研究進展和學術(shù)動態(tài)，并就某些疑難病例在全科范圍內(nèi)進行討論。臨床藥師通過參與此類學習和病例討論，不斷更新和完善臨床醫(yī)學專業(yè)理論和技術(shù)，培養(yǎng)臨床思維能力，對臨床常見病和疑難病癥有了全面的認識和了解，提高了與臨床醫(yī)師之間的溝通能力。此外，臨床藥師在病例討論中可以就本專業(yè)提出個人的觀點和建議。例如我院曾討論1例65歲食管癌患者術(shù)后引發(fā)腸系膜動脈栓塞導致腸壞死。臨床藥師從抗凝專業(yè)角度認為，該患者術(shù)前有房顫病史，未進行規(guī)律抗凝治療，且為老年癌癥患者，具有血栓形成的高危因素，對于此類高危患者術(shù)后應盡早給予華法林抗凝治療，建議對于有房顫病史的患者，在抗凝治療前應對其進行血栓形成危險因素及出血風險評估，以確定其是否需要進行抗凝治療以及適合的抗凝方案。臨床藥師的建議得到臨床醫(yī)師的認可，并作為一種診療規(guī)范貫穿于日后的臨床工作中。

5.2 全院會診工作

臨床藥師參與全院疑難病例或危重患者的會診工作。在會診中，臨床藥師會接觸到各式各樣的患者，可能遇到從未處理過的問題，這對于臨床藥師而言，本身就是一種學習和鍛煉的過程，可以提高臨床藥師獨立分析、判斷、處理和解決問題的能力。如曾會診一位心臟瓣膜置換術(shù)后長期服用華法林的患者，該患者在服用華法林過程中鼻腔出血不止，耳鼻喉科給予止血及專科處理后，癥狀得到暫時緩解，隨后再次出血，當時測INR 1.91。臨床藥師分析病情認為正常情況下INR＞3.0時，出血發(fā)生率較高，而INR＜2.0低強度抗凝所致出血并不常見，可能與患者特殊體質(zhì)有關，但考慮患者仍有出血，遂停用華法林，2天后復查PT-INR，調(diào)整華法林用量，使INR維持在1.5～ 2.0較低強度范圍內(nèi)，并觀察患者有無再次出血發(fā)生。

6 結(jié)語

隨著醫(yī)院藥學服務的廣泛開展，臨床藥師提供全方位、高質(zhì)量的藥學服務將成為醫(yī)院藥學工作的核心內(nèi)容。臨床藥師通過對患者實施全程化藥學服務，可增強患者對臨床治療的信任度，提高患者用藥依從性及臨床療效，降低患者用藥風險，發(fā)揮積極重要的作用，成為醫(yī)療團隊中不可或缺的重要成員之一。

[1] 鐘偉，周舍典，彭俊，等.影響華法林療效諸因素的綜合分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2010，4（6）：29-31.

[2] 吳明東，丁汀，朱亞蘭，等.臨床藥師參與華法林抗凝治療的工作體會[J].海峽藥學，2010，22（11）：303-304.

[3] 張海霞.心臟瓣膜置換患者的用藥指導和健康教育[J].藥學與臨床研究，2011，19（6）：564-566.

[4] 劉賢珍，顏建娣，劉日娟.健康教育對老年心房顫動患者應用華法林抗凝治療的影響[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（2）：21-22.

[5] Stephen E，Andrea B，George L，et al.Randomized trial of lottery-based incentives to improve warfarin adherence[J].Am Heart J，2012，164（2）：268-274.

[6] 柳亞敏，葛衛(wèi)紅.美國抗凝治療及藥師角色[J].藥學服務與研究，2009，9（6）：425-427.

Introduction and Discussion of Clinical Practice and Working Pattern of Clinical Pharmacist in Anticoagulation Treatment

Liu Jun1，Xu Hang2（1 Pharmacy Department of Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Anhui Wuhu 241001，China；2 Pharmacy Department of Drum Tower Hospital Affiliated to Medical School of Nanjing University，Jiangsu Nanjing 210008）

Close monitoring and medication education are very important in the treatment of anticoagulation. Through clinical pharmacists’participation in formulating and adjusting anticoagulant therapy scheme and providing a full range of pharmaceutical service to the patients during hospitalization and before and after discharge from hospital, the treatment compliance of patients was increased，the success rate of anticoagulant therapy was improved and the risk of medication was reduced.

Clinical Pharmacy；Clinical Pharmacist；Warfarin；Anticoagulant Therapy；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.05.011

2013-08-10）

劉俊，男，主管藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：xiaoyu234561@sina.com