甲氨蝶呤終止剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠的療效與安全性

趙波 金蘭英

甲氨蝶呤終止剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠的療效與安全性

趙波 金蘭英

剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵著床于既往剖宮產(chǎn)瘢痕處，它是一種有極嚴重后果的異位妊娠，若處理不當，將會因大出血或子宮破裂而切除子宮，使患者失去生育功能，甚至危及生命。近幾年來隨著剖宮產(chǎn)率的上升，CSP的發(fā)病率逐年升高。鑒于CSP對患者的嚴重危害，一經(jīng)確診應及時終止妊娠。目前，臨床上尚無針對CSP的統(tǒng)一的治療方法[1]。因此，探索CSP的規(guī)范治療已迫在眉睫。我們回顧性分析和總結了我院近2年來收治的17例CSP患者的臨床資料，評價藥物甲氨蝶呤（MTX）在CSP治療中的作用與安全性，旨在為CSP的規(guī)范診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011-01—2012-12我院收治CSP患者共30例，其中17例采用MTX治療。17例患者中16例有陰道流血，其中8例少量流血，5例中等量流血，4例大量流血。2例為外院行人工流產(chǎn)術中大出血轉至本院。年齡26～41歲，中位數(shù)34歲；孕次1～4次（中位數(shù)3次）；產(chǎn)次1～2次（中位數(shù)1次）；剖宮產(chǎn)次數(shù)1～2次（中位數(shù)1次）。孕齡≤70d者占13/17，孕齡≥70d者占4/ 17，中位孕齡55d，其中2例因外院誤診行藥物或人工流產(chǎn)，孕齡達14周以上；治療前中位血β-HCG水平為21 904.0U/L，彩色月超提示峽部包塊中位直徑2.1cm。

1.2 CSP診斷標準 （1）剖宮產(chǎn)病史；（2）經(jīng)陰道彩色月超診斷為CSP，診斷標準為：①宮腔及宮頸管內(nèi)未探及妊娠囊；②妊娠囊或混合性包塊位于子宮峽部前壁宮頸內(nèi)口水平處或既往剖宮產(chǎn)瘢痕處；③妊娠囊或包塊與膀胱之間，子宮下段前壁肌層變薄或連續(xù)性中斷；④彩色多普勒血流成像在妊娠囊滋養(yǎng)層周邊探及明顯的環(huán)狀血流信號，脈沖多普勒顯示高速（峰值流速＞20cm/s），低阻（搏動指數(shù)＜1）血流圖，與正常早期妊娠血流圖相似；⑤附件區(qū)未探及包塊，直腸子宮陷凹無游離液（CSP破裂除外）[2-3]。

1.3 治療方法和觀察指標 MTX的應用包括全身用藥、局部妊娠囊內(nèi)注射、局部與全身聯(lián)合用藥3種方案[1]。（1）全身用藥：全身應用MTX治療（10例，占58.8%）有2種方案：①多劑量：1mg/kg，配合四氫葉酸，交替使用，共8d；②單劑量：50mg/m2體表面積，肌肉注射。（2）局部用藥（4例，占23.5%）：陰道超聲或腹部超聲引導下，局部妊娠囊內(nèi)注射MTX，劑量為1mg/kg。（3）局部與全身聯(lián)合用藥（共3例，占17.6%）：妊娠部位局部注射MTX與全身應用MTX聯(lián)合（肌肉注射）。

治療前常規(guī)行血β-HCG、血常規(guī)及肝腎功能檢查。治療后3～7d測定血β-HCG，1周后復查肝腎功能，此后每周測定血β-HCG 1～2次，待血β-HCG水平明顯降低以及月超提示子宮下段前壁回聲均勻后，在月超監(jiān)護下進行清宮術，亦可不行清宮術或予中藥調(diào)理或不予特殊處理后出院。出院后電話隨訪患者β-HCG降至正常的時間、包塊消失時間以及月經(jīng)情況。

1.4 判斷標準 MTX治療成功指用藥后β-HCG降至正常的過程中，陰道流血量不多，不需接受補救性手術治療。若用藥后β-HCG每3d下降＜20%，則追加MTX（局部用藥、全身用藥或局部全身聯(lián)合用藥）。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布計量資料以表示，組間比較采用方差分析。

2 結果

2.1 用藥情況 17例CSP患者中見胎心搏動7例，這7例均先行局部用藥治療，后因3例β-HCG下降不明顯，故加用全身用藥（3例中，其中1例2次局部用藥，1例2次全身用藥）。其余10例采用全身用藥方案，其中1例3次全身用藥。

2.2 手術情況 1例MTX治療后2個月突然出現(xiàn)一陣陰道大量流血（約100ml），當時血β-HCG水平為66.14U/L，遂急診月超監(jiān)護下行清宮術，術中出血不多；1例MTX治療過程中陰道大量流血（＞1 000ml），急診行雙側子宮動脈栓塞術，術后患者病情穩(wěn)定，輸紅細胞5.0U，應患者要求，3d后行宮腔鏡檢查+清宮術+腹腔鏡雙側輸卵管結扎術，術中出血不多。MTX治療過程較平穩(wěn)的15例CSP患者中，有13例在月超監(jiān)護下進行清宮術，術中出血少。總共15例行清宮術，術后病理報告均為（宮內(nèi)物）幼胎盤組織。

2.3 MTX治療成功率 17例CSP中，行局部MTX治療的成功率為100%（4/4）；全身MTX治療的成功率為90%（9/10），失敗1例在治療過程中，這1例失血超過1 000ml；局部與全身聯(lián)合應用的成功率為100%（3/3）。3種用藥方法成功率相似。

2.4 并發(fā)癥 1例發(fā)生大出血，1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護肝藥物治療后肝功能恢復正常，無子宮穿孔或子宮破裂發(fā)生，并發(fā)癥發(fā)生率為11.7%（2/17），其中大出血發(fā)生率為5.8%（1/17）。

2.5 隨訪 17例患者中無失訪，平均隨訪時間為（13± 7）個月，血β-HCG出院后恢復正常的平均時間為（53± 16）d，子宮峽部包塊消失的平均時間為（3.23±1.76）個月。其中行局部MTX治療的，血β-HCG恢復正常的時間為（57.75±12.45）d，包塊消失的時間為（3.75±1.71）個月；行全身MTX治療的，血β-HCG恢復正常時間為（45.70±11.08）d，包塊消失時間為（2.85±1.83）個月；行局部與全身聯(lián)合應用的，血β-HCG恢復正常時間為（71.33±25.01）d，包塊消失時間為（3.83±1.89）個月。3種用藥方案患者，血β-HCG恢復正常時間、子宮峽部包塊消失時間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。患者出院后（49±14）d，恢復月經(jīng)，2例月經(jīng)量較前略減少，其中1例月經(jīng)周期較前縮短4～5d；17例患者均無再生育要求（1例已行絕育術），隨訪過程中2例各行人工流產(chǎn)1次，無CSP復發(fā)病例。

2.6 不良反應 1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護肝藥物治療后肝功能很快恢復正常。

3 討論

CSP至今病因不明。受精卵著床在既往剖宮產(chǎn)瘢痕部位最可能的解釋是術中損傷子宮內(nèi)膜基底層，形成與宮腔相通的竇道或裂隙，受精卵通過竇道或裂隙侵入切口瘢痕處并在肌層內(nèi)種植[4]。這是一種少見而危險的情況，隨著妊娠進展，有可能導致陰道大出血或子宮破裂而切除子宮，甚至危及患者生命，因此，早期診斷和正確處理至關重要。對大多數(shù)病例根據(jù)病史結合彩色月超基本能明確CSP診斷。目前，CSP的治療方法包括藥物治療、清宮術、血管介入治療、腹式手術、宮腔鏡手術、腹腔鏡手術以及上述幾種方式的綜合治療[1]，但CSP至今尚未統(tǒng)一公認的治療方法，最合適的方法應在排出妊娠物、減少大出血的同時保留生育功能。

本研究結果顯示，藥物治療的成功率較高，療效確切。CSP的藥物治療，首選MTX。MTX是葉酸拮抗劑，能阻斷DNA合成、干擾RNA和蛋白質合成，作用于CSP患者能使滋養(yǎng)細胞分裂受阻，增殖受到抑制，胚胎發(fā)育停止進而死亡。局部用藥特點是可以迅速阻斷妊娠發(fā)展[5]，4例單純局部治療，成功率為100%，β-HCG下降不滿意者可重復局部注射。全身用藥妊娠組織吸收非常緩慢，可能與妊娠組織周圍為纖維瘢痕，血運差有關[5]。上述的10例全身MTX治療者，1例治療失敗為治療過程中大出血，故成功率為90%。局部與全身聯(lián)合應用MTX僅3例，均治療成功。MTX無論是全身還是局部抑或兩者聯(lián)合應用，均能有效抑制妊娠的發(fā)展，成功保留子宮，但這3種治療方案中，不管任何一種方案，血β-HCG轉陰時間都較長，平均45d以上，子宮峽部包塊消失的時間平均在2.85個月以上，3者無明顯差異，成功率也無明顯差異，這與此前金力等[6]的研究結果相一致。

第1次藥物治療后應根據(jù)月超檢查及血β-HCG結果，決定是否追加治療。用藥第10天血β-HCG＞500U/L或月超檢查提示子宮下段前壁包塊吸收不良，或回聲不均且血流豐富，則應追加治療。本研究中有3例追加局部或者全身用藥，在追加治療后血β-HCG下降較理想。

藥物治療后可不予清宮，如需清宮，必須在月超檢查提示子宮下段前壁回聲均勻，血HCG水平明顯降低下進行，可避免陰道大出血。清宮術應在月超監(jiān)護下進行，術前需備血、碘仿紗條、腹部手術準備。因子宮腔下部瘢痕處膨大呈囊狀，囊壁薄，收縮差，且組織機化粘連，故術中清除胚胎組織不求一次刮凈。本研究中有13例最后在月超監(jiān)護下行清宮術，術中無陰道大出血發(fā)生。由此可知，使用MTX殺死胚胎，血HCG水平明顯降低以及月超提示子宮下段前壁回聲均勻后進行清宮術時，此時滋養(yǎng)細胞已壞死，局部血液供應減少，局部血管形成血栓，故降低了刮宮術中大出血的風險。最后，值得一提的是，本研究中有2例行MTX治療后未清宮，隨訪4～8個月，無陰道大出血，子宮峽部不均質回聲完全消失，避免了刮宮術中大出血的可能性。

MTX的常見不良反應為惡心、嘔吐、血白細胞下降、肝功能損害以及口腔潰瘍等，一般可視療程和劑量配合使用四氫葉酸鈣解毒。在治療過程中需檢測血常規(guī)及肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異常即予對癥治療，因本研究中使用小劑量MTX，未見嚴重不良反應，只有1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護肝藥物治療后肝功能很快恢復正常。

由于本病患者大多較年輕，故我們認為宜盡量爭取藥物治療，避免切除子宮。這種方法成功率高，不良反應少，能保全患者生育功能，值得推廣。雖然目前在國內(nèi)也有推薦宮腔鏡聯(lián)合術前子宮動脈栓塞術終止CSP的方法[7]，也可避免切除子宮，保留患者生育功能，但并不是目前國內(nèi)每家醫(yī)院均具備DSA及宮腔鏡技術的條件，而我們推薦的藥物MTX治療，一般醫(yī)院基本可實行。

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[7]陳正云,張信美,許泓,等．宮腔鏡聯(lián)合子宮動脈栓塞術終止剖宮產(chǎn)術后瘢痕妊娠的療效與安全性[J]．中華婦產(chǎn)科雜志,2011,46(8)：591-594．

2013-08-13）

（本文編輯：沈昱平）

321000 金華市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科

金蘭英，E-mail：jlyzhiying@163.com