神經免疫病臨床研究進展

陳向軍 趙重波

●述 評

神經免疫病臨床研究進展

陳向軍 趙重波

1 多發性硬化（MS）

法國索維諾（Thouvenot）等通過蛋白質組學研究發現復發—緩解型MS（RRMS）患者腦脊液（CSF）CHI3L1和CHI3L2水平明顯增高，且CSF和血清CHI3L1水平增高與病程一致，CHI3L1增高的臨床孤立綜合征（CIS）患者可很快轉化為RRMS。此外，通過CSF的CHI3L1/ CHI3L2比值還可鑒別RRMS和進展型MS（PMS）。意大利一項研究表明，CIS患者CSF神經絲蛋白輕鏈（NFL）水平增高預示其會很快轉化為MS。

可溶性CD14和表達CD14的單核細胞是反映單核/小膠質細胞激活的生物標志物?？颇穑↘omori）等發現上述標志物水平在RRMS患者的CSF中明顯低于繼發進展型MS（SPMS）和原發進展型MS（PPMS）。阿茲維多（Azevedo）等在影像學孤立綜合征（RIS）患者中發現丘腦明顯萎縮，提示丘腦萎縮可能是MS神經變性的早期證據。一項小樣本研究顯示，臨床前期的MS患者血清中存在高滴度的內向整流鉀通道KIR4.1抗體，其可能成為MS的臨床前篩選指標。但另一項研究顯示MS患者中KIR4.1抗體的陽性率僅為7.5%，認為不宜作為MS的生物標志物。

治療方面，對先前的 ALLEGRO/月RAVO、ADVANCE和AFFRIM試驗數據進行了進一步分析。ALLEGRO/月RAVO研究表明，新型免疫調節劑拉喹莫德治療PMS可能有效。ADVANCE研究的亞組分析表明，聚乙二醇干擾素-1α能改善RRMS患者復發后的神經功能恢復。AFFRIM研究表明，那他珠單抗可改善MS患者的行走速度。一項隨機雙盲安慰劑對照研究聯合雌三醇和格拉默治療女性RRMS，可顯著減少1年內的復發率。一項單中心隨機雙盲對照試驗證實了阿法骨化醇可明顯改善RRMS患者的疲勞癥狀。

最值得關注的是近期啟動的MIRROR研究，它是一項歐美多國合作的多中心隨機對照研究（RCT），旨在評估不同劑量CD20單克隆抗體奧法木單抗（ofatumumab）治療RRMS的療效和安全性。目前結果表明，30 mg或以上劑量的ofatumumab，在最初12周可將磁共振成像（MRl）上的T1增強病灶減少90%以上。

干細胞治療MS也有一定探索。英國一項2期臨床研究STREAMS采用隨機雙盲交叉對照設計，評估了自體骨髓間充質千細胞治療活動性MS的療效和安全性，初期結果表明安全可行，療效有待進一步評估。在非藥物治療方面，一項研究通過3TMRI的形態學分析證實強制性運動療法可增進慢性進展性MS患者皮層灰質結構的可塑性。

此外，阿舍瑞（Ascherio）等研究發現，在發生CIS后立即用IFNp-lb治療的患者，血清低水平25-羥維生素D（＜50nmol/L）是發展至活動性MS的高危因素，由此提出將維生素D作為干擾素添加治療的必要性。

此次AAN也公布了一些陰性臨床試驗結果，一項2期RCT將利魯唑用于早期RRMS的神經保護治療，終點分析未發現患者有所獲益。

2視神經脊髓炎（NMO）

在診斷方面，國際NMO診斷小組（IPND）對2006年的溫格查克（Wingerchuk）診斷標準進行修訂，Wingerchuk教授對此進行解讀，建議將NMO和視神經脊髓炎譜系?。∟MOSD）合并成NMOSD，并分為AQP4抗體陽性與陰性兩種情況。

AQP4-IgG陽性的NMOSD診斷標準：（1）至少1項核心臨床表現（視神經炎、急性脊髓炎、第四腦室底部綜合征、其他腦干綜合征、有MRI病灶的嗜睡癥或急性間腦綜合征、有MRI病灶的大腦綜合征）；（2）血清AQP4抗體陽性；（3）無其他更好的解釋。

AQP4抗體陰性（或無法做該抗體檢測）的NMOSD診斷標準：（1）至少符合2項核心臨床表現（a.視神經炎、急性脊髓炎或第四腦室底部綜合征三者之一，b.支持空間多發的臨床證據，c.MRI的表現）；（2）血清AQP4抗體陰性或無法做該抗體檢測；（3）無其他更好的解釋。

該修訂標準也對兒童NMOSD的診斷、AQP4-1gG抗體檢測、單相性NMOSD與視神經脊髓型MS進行了意見統一。

NMO與MS均可累及視神經，米利（Mealy）等分析26例NMO與26例MS患者急性視神經炎的MRI后，發現二者存在差別，與MS相比，NMO患者視神經病變更靠后，受累節段更長更廣泛。

弗萊爾（Fryer）等比較AQP4抗體的四種實驗室檢測方法，發現細胞結合檢測技術，尤其是M1-FACS具較好的特異性與應用價值。

部分抗體陰性的NMO患者血清中可檢測到抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體，薩托（Sato）等比較了MOG抗體陽性與抗體陰性的NMOSD患者的臨床特點與預后，發現MOG抗體陽性者的臨床表現與AQP4抗體陽性者有所不同，且神經功能恢復更好。對AQP4抗體陰性的NMO患者來講，MOG抗體是否陽性有助于判斷疾病預后。

治療方面，巴哈諾瑞（月aharnoori）等評估血漿置換治療的短期與長期療效，發現血漿置換對急性激素無效的NMO具中等程度的療效。

3 自身免疫性腦炎

達爾茂（Dahnau）等在C57/月L6小鼠腦室腔內注射抗N-甲基-D天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者腦脊液后，觀察到動物海馬區NMDA受體因受抗體攻擊而數量減少，導致小鼠記憶與行為異常。這為抗NMDAR腦炎的發病機制提供了新證據。

托賓（Tobin）等報告一類針對神經元Ky4.2鉀離子通道，調節亞單位二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）的抗體介導的新型自身免疫性腦炎，其臨床表現為腦炎綜合征、自主神經功能障礙與高興奮性表現（癲癇發作、肌陣攣、興奮躁動與腹瀉）。抗DPPX抗體檢測有助于進行早期診斷。

4 自身免疫性周圍神經病及肌病

在自身免疫性周圍神經病的治療方面，本次大會有兩項臨床試驗結果公布。

康德桑切（Camdessanche）報告了其中一項多中心隨機開放臨床試驗結果。該試驗評估了口服激素與靜脈用丙種球蛋白（IVIg）治療慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經?。–IDP）患者1年后的療效及耐受性，比較了劑量為0.8mg/kg的潑尼松口服減量與每月總劑量為2g/kg的IVIg，治療CIDP患者6個月，再隨訪6個月后，兩組患者炎性神經病病因和治療（INCAT）評分、恢復患者數量以及治療耐受性情況。結果表明，兩種治療方式在6個月治療期內均有效安全，1年后兩者療效亦無顯著差別，但IVIg似乎起效更快療效更強，而激素治療療效更持久。

關于另一項臨床試驗FORCIDP，僅介紹了其研究設計。它是一項評估免疫調節劑Fingolimod（FTY720）治療CIDP療效、安全性與耐受性的雙盲隨機多中心安慰劑對照平行設計的臨床試驗，這項RCT的實施無疑將為CIDP免疫治療提供一種新選擇。

軸索性吉蘭—巴雷綜合征（G月S）[包括急性運動軸索性神經?。ˋMAN），急性運動感覺軸索性神經病（AMSAN）]在北美人群中的發病及臨床特點尚不清楚。伊凡（Irfan）回顧性分析美國中西部一家醫院2008—2012年間的軸索性G月S患者臨床表現與轉歸，認為在北美，與脫髓鞘性G月S相比，軸索性G月S較為罕見，臨床起病快、病情重、病程長，恢復亦慢。關于G月S患者自主神經功能障礙，瑞特（Ritter）報告指出，其由患者機體產生針對交感神經元的自身抗體，影響去甲腎上腺素合成所致。

對常規免疫治療無效的進展性CIDP患者如何治療?亞維克（Yalvac）在CIDP動物模型自發性自身免疫性周圍神經病小鼠（SAPP）上，探索用表達血管活性腸肽（VIP）樹突狀細胞的慢病毒質粒單劑靜脈注射治療，發現SAPP小鼠的臨床表現、神經病理及電生理指標均有改善。該結果為今后的臨床試驗打下了基礎。

與手術相關的周圍神經病以往被認為是機械性損傷，戴克（Dyck）等則根據這類周圍神經病的臨床特點、神經病理及對免疫治療的反應提出了炎性機制觀點。

胞質5′核苷酸酶1A（NT5C1A）抗體是近來在散發性包涵體肌炎（s-I月M）中發現的自身抗體，敏感性為49%～53%，特異性高達94%～96%。一項研究比較了抗體陽性和陰性s-l月M患者的臨床特征，發現抗體陽性患者起病更早，吞咽困難更多見。s-I月M屬于CD8-組織相容性復合體（MHC）-I陽性的炎性肌病，如何與其他炎性肌病鑒別有時非常困難。日本一項研究表明，肌纖維的p62免疫組化染色陽性具重要的鑒別診斷價值。

（本文摘自《中國醫學論壇報》2014年5月8日第40卷16期總第1401期）

200040 復旦大學附屬華山醫院神經內科