早熟終止密碼子通讀治療遺傳性癌癥綜合征的研究進展

周 勇 綜述，楊 潔，李恒進△ 審校

(1．解放軍總醫院皮膚科，北京100853;2．河北聯合大學附屬醫院皮膚科，河北唐山063000)

隨著現代醫學、分子生物學研究的不斷進步以及腫瘤相關疾病的發病率逐年增高，幾種遺傳性癌癥綜合征近年越來越引起人們的關注。遺傳性癌癥綜合征與基因突變所致早熟終止密碼子(premature termination codon，PTC)有關。PTC與正常翻譯的終止密碼子結構相同，正常的終止密碼子可以終止整個翻譯過程，但PTC有時會有氨基酸替代其位置，形成自然的PTC的通讀(readthrough)，合成長度與正常蛋白質相同的肽鏈，有可能發揮其正常的生理作用［1-3］。近年來，PTC在腫瘤的發病機理和相關治療方面的研究取得了進展，但關于腫瘤相關綜合征的治療目前還處于摸索和探討階段，本文綜述PTC通讀在遺傳性癌癥綜合征治療方面的研究進展，以期為腫瘤綜合征的治療提供新的思路和方法。

1 PTC及通讀的定義及機理

1．1 PTC的定義和致病機理

基因突變根據其對基因的影響可分無義突變(nonsense mutation)、錯義突變(missense mutation)和同義突變(same sense mutation)。同義突變是指堿基置換后，雖然每個密碼子變成了另一個密碼子，但改變前、后密碼子所編碼的氨基酸不變，故實際上不會發生突變效應。錯義突變是指編碼某種氨基酸的密碼子經堿基替換以后，變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發生改變，使多肽鏈喪失原有功能。無義突變是指由于某個堿基的改變，使表示某種氨基酸的密碼子突變為早熟終止密碼子(PTC)，從而使肽鏈合成提前終止而形成不完整的、無功能的肽鏈，基因無法表達發揮作用，導致合成的截斷蛋白無功能性或主要顯示其負面作用，喪失了正常的功能［4］。另外，移碼突變(frameshift)和剪接點突變(splice-site)也可形成PTC，它們與無義突變一起統稱為截斷(Truncating)突變［5］。

1．2 通讀的定義和機制

1．2．1 通讀的定義和機制 人類突變基因的早熟終止密碼子與正常翻譯的終止密碼子結構相同，正常的終止密碼子可以終止整個翻譯過程，然而有時會有氨基酸替代早熟終止密碼子的位置，形成自然的早熟終止密碼子的通讀(readthrough)。兩種釋放因子參與翻譯的終止過程，即第Ⅰ和第Ⅱ類釋放因子。原核生物中第Ⅰ類釋放因子有兩種:RF1和RF2，分別識別UAG/UAA和UGA/UAA;第Ⅱ類釋放因子相應的成為RF3。核糖體的A位點中的第Ⅰ類釋放因子可以識別三種早熟終止密碼子，但其效率由兩方面的競爭而決定:第Ⅰ類釋放因子辨認早熟終止密碼子和鄰近的同源tRNA的解碼(3個堿基中有2個相同)，當另外一個氨基酸替代了早熟終止密碼子，形成了正常長度的蛋白時，我們把這種自然發生的解碼作用稱為早熟終止密碼子的通讀［6-10］。

1．2．2 影響通讀的因素 PTC通讀作用是通過鄰近同源氨基酸替代PTC而發揮作用的，受到多種因素的影響，包括PTC本身的核苷酸序列、PTC上下游的核苷酸序列和藥物的使用情況等等。

人類突變基因的 PTC分別是 UAA、UAG和UGA，與正常翻譯的終止密碼子結構相同。三種早熟終止密碼子本身的序列對通讀效率的影響最大，UGA最高，UAG 次之，而 UAA 最低［11］，通讀后，不同的PTC被替換的氨基酸也不相同，UAG和UAA被替換為谷氨酰胺，而UGA通讀后形被替換為色氨酸(TGG)［11］。

PTC的通讀效率與上下游的堿基有密切關系，由于正常終止密碼子的3’端的堿基為“U”時(UAAU)終止最有效，3’端的堿基為“C”時(UGAC)效率最差，所以PTC的下游堿基為“C”時，通讀的效率最高，下游堿基對通讀效率的影響由高到低依次為C＞U＞A＞G［12-15］。上下游核苷酸的改變會影響mRNA的二維結構、所編碼的氨基酸和密碼子的使用頻率，其影響PTC的通讀效率的機制十分復雜，至今尚未完全清楚。

一些藥物可以增強PTC的通讀作用，誘導PTC通讀的藥物主要有:(1)氨基糖甙類抗生素。主要包括慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素和G418等。Francois的研究表明，氨基糖甙類抗生素與核糖體A位點的寡核苷酸相互結合，使正常翻譯過程的忠實性降低，核糖體會忽略早熟終止密碼子，繼續進行翻譯，形成PTC的通讀［16］。另外氨基糖甙類抗生素的通讀作用還通過mRNA降解(nonsensemediated mRNA decay NMD)發揮作用，減少了突變mRNA的降解，間接地增強了通讀作用。(2)非氨基糖甙類抗生素藥物。目前受到廣泛關注的藥物是PTC124(商品名 Ataluren)。該藥是通過高通量篩選技術篩選出的化合物，能誘導核糖體進行無義突變的通讀，發揮治療作用。PTC124與氨基糖甙類抗生素結構不同，沒有抗細菌作用，口服即可達到治療需要的血藥濃度，幾乎沒有任何毒副作用。在囊性纖維化(CF)的小鼠模型中，Ataluren修復了24%～29%的野生型蛋白功能［17］，在杜興氏肌肉營養不良癥的細胞系和小鼠模型中，Ataluren均顯示出較氨基糖甙類抗生素(慶大霉素)為高的抑制PTC效率的作用［18］，目前正在對此藥物進行臨床試驗的疾病包括囊性纖維化(CF)、杜興氏肌肉營養不良癥(DMD)和血友病。

另外幾種藥物只是在細胞系或動物模型中進行了試驗，包括負霉素(Negamycin)和泰樂菌素(Tylosin)。Negamycin的通讀效率強于慶大霉素，并且在從患者分離出的細胞培養中有效地與mRNA降解進行競爭，增加了mRNA的水平，增強了PTC的通讀作用［19］，顯示出其潛在的替代氨基糖甙類抗生素的應用價值。泰樂菌素(Tylosin)是一種大環內酯類抗生素，與核糖體大亞基的E位點結合，在直腸癌的APC基因無義突變的小鼠動物模型中，顯示出抑制PTC的作用，增強了PTC的通讀作用，可以緩解腫瘤基因相關癥狀［20］。

2 由早熟截斷蛋白引起的癌癥綜合征

遺傳性癌癥綜合征是指患這些家族遺傳性綜合征的患者，有發生癌癥的傾向，它增加患癌癥的概率，使其早年發病［21］。雖然遺傳性癌癥綜合征呈常染色體顯性遺傳，但在大體水平上只有兩個等位抑癌基因同時失活時，才在單個細胞內產生腫瘤［22］。大多數伴癌癥綜合征的突變和許多遺傳性疾病都會產生PTC，大約10%～30%因PTC的產生而發病［23-24］。常見的幾種遺傳性癌癥綜合征主要有以下幾種。

2．1 Cowden Syndrome(CS)

CS又名多發性錯構瘤綜合征，是內臟惡性腫瘤在皮膚及黏膜上的一種癥狀表現，以多發性錯構瘤為其主要表現，是罕見的常染色體顯性遺傳癌癥綜合征，與乳腺、甲狀腺和子宮內膜的癌癥的發病密切相關［25］，85%的病例中存在PTEN基因(與細胞骨架蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶基因，gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)突變［26］。PTEN 是一種腫瘤抑制基因，目前已發現70多種突變，大多數突變屬于截斷突變，產生PTC，使PTEN蛋白功能不正常或無功能，造成異常細胞的增殖分裂而不能正常凋亡，導致腫瘤細胞的異常生長。

2．2 Peutz-Jeghers Syndrome(PJS)

PJS又稱家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病，簡稱黑斑息肉綜合征，是常染色體顯性遺傳癌癥綜合征，主要特征有黏膜、皮膚特定部位色素斑和胃腸道多發性息肉，與乳腺癌發病相關，可使其發病風險增加30%～50%［25］，另外還可增加胃癌、結腸癌和胰腺癌的發病風險［27］，其發病與腫瘤抑制基因STK11/LKB1基因突變密切相關，此基因編碼絲氨酸/蘇氨酸酶11，是AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)和AMPK相關酶的主要調控因子，突變產生PTC，造成STK11/LKB1基因的表達缺失，可導致AMPK蛋白的表達異常，可能與腫瘤發病相關［28］。

2．3 Familial adenomatous polyposis(FAP)

FAP又名家族性腺瘤性腸息肉病，是常染色體顯性遺傳癌癥綜合征，表現為全結腸與直腸均可有多發性腺瘤，占結腸直腸癌(CRC)新發病例的比例不到1%，其發展成為CRC的概率為100%。FAP發病與APC(腺瘤性結腸息肉病)基因的突變有關，APC基因是腫瘤抑制基因，發揮類似于“守門員”的作用，可以將腫瘤細胞清除，目前報道的APC基因突變中，大約30%的突變屬于無義突變［29］。突變可產生PTC，使APC失活，促進腫瘤的發生。

2．4 Hereditary diffuse gastric cancer(HDGC)

HDGC又名遺傳性彌散性胃癌，是常染色體顯性遺傳癌癥易染綜合征，與編碼 E-鈣粘蛋白的CDH1基因的突變有關［30］，CHD1基因能下調E-鈣粘蛋白的表達。突變產生PTC，導致腫瘤細胞內E-鈣粘蛋白的增多，E-鈣粘蛋白的表達與腫瘤轉移密切相關。雜合子的CDH1突變基因的攜帶者50歲前多發生癌癥，并在80歲前發展為彌漫性消化道腫瘤，其中女性在75歲前，小葉性乳癌的發病風險上升52%。此類患者通常在其30歲～40歲時，當相應器官中僅存的正常的CDH1基因發生異常失活時而發病，目前沒有任何有效治療手段［31］。

2．5 Li-Fraumeni Syndrome(LFS)

LFS又名李弗勞明綜合征，是常染色體遺傳癌癥易染綜合征，臨床上主要表現為家族性肉瘤和45歲前發生癌癥，主要包括腦部腫瘤、腎上腺皮質癌和乳腺癌。TP53基因(腫瘤抑制蛋白也稱為p53蛋白或p53腫瘤蛋白)種系突變在此類患者家族中的發生率大概為80%，并且是目前發現的與此綜合征相關的唯一基因［32］。P53基因是一種抑癌基因，表達產物為基因調節蛋白(P53蛋白)，人類癌癥中約有一半是由于P53基因發生突變失活所致。當其DNA受到損傷時P53蛋白表達急劇增加，可抑制細胞周期進一步運轉。目前發現p53基因突變中有多種截斷突變，產生PTC，使P53蛋白失活，異常細胞增殖分裂不能得到控制，導致發生癌變。

2．6 Familial breast-ovarian cancer(BROVCA)

BROVCA又名家族性乳腺癌-卵巢癌綜合征，是50歲前發病的患者中發現的BRCA突變，分為BRCA1和BRCA2兩種，BRCA1和BRCA2基因分別位于17號和13號染色體，在DNA損傷修復中發揮重要作用，在靜止期細胞內檢測不到基因的轉錄，BRCA1是是調控G/M期關鍵點的調控因子，對于細胞DNA損傷時誘導G/M期阻止其重要作用，野生型BRCA1還可以誘導凋亡并抑制雌激素依賴性轉錄通路。BRCA2基因除了參與DNA損傷修復外，還對于細胞的生長調節起著重要作用。報道中70%的BRCA1和90%BRCA2為截斷突變，包括小的插入和缺失突變、無義替換突變和剪切點突變［25］，截斷突變產生 PTC，相應的 BRCA1 和BRCA2蛋白不能合成，損傷的DNA不能修復，異常增生細胞不能被誘導凋亡，導致癌癥的發生，其中患乳癌的風險為50%～80%，卵巢癌為15%～25%［33］。

3 遺傳性癌癥綜合征的治療中通讀作用的應用

癌的生成涉及多種基因和基因以外的變化，單獨一種基因的突變不足以致癌，多種基因變化的積累才能引起控制細胞生長和分化的機制紊亂，使細胞的增生失控而癌變。在這些基因的變化中最常發生異常變化的兩類基因是癌基因(oncogenes)及抑癌基因(cancer suppressor genes，也稱腫瘤抑制基因，tumor suppressor genes)。抑癌基因的產物抑制細胞增殖，促進細胞分化、抑制細胞遷移，因此起負調控作用，通常認為抑癌基因的突變是隱性的。腫瘤的發生與腫瘤抑制基因中出現PTC有關，PTC導致抑癌蛋白表達缺失或功能不全，異常細胞不能凋亡而發生異常增生。事實上，抑癌基因中發生無義突變的頻率較致癌基因為高，而致癌基因中的大多數突變為錯義突變［34］，由此看來，遺傳性癌癥患者更適合使用誘導PTC通讀的藥物，從而使抑癌終止基因中被PTC影響的缺失的蛋白恢復表達，并發揮其對腫瘤細胞的負調控作用，抑制腫瘤細胞的分化、增殖和轉移;另一方面早期使用PTC通讀藥物，可以增加腫瘤抑制基因產物的表達，加速突變細胞的凋亡，一定程度上可以抑制癌癥的發生。

氨基酸的改變會影響蛋白質二級結構、翻譯后修飾和與其它分子的相互作用［35-38］，抑制型tRNA會發揮作用，抑制無義突變，促進同源氨基酸替代PTC，然而目前的體內實驗不能很好地顯示出抑制型tRNA的作用，需要進一步研究抑制型tRNA與通讀作用的關系。事實上，與治療遺傳病需要很多蛋白彌補結構缺陷不同，癌癥中只需要很少的全長功能性蛋白便會起到治療作用。另外，無義介導的mRNA降解(NMD)在疾病的發生中也起到重要作用，可以降解腫瘤抑制基因中的無義突變產生的mRNA。NMD抑制劑可以增加供通讀作用發生的mRNA的水平，聯合使用NMD抑制劑和通讀藥物可以增加通讀的效率，一定程度上也可以抑制癌癥的發生。

PTC相關的癌癥方面的治療也值得期待，Keeling和Bedwell第一次報道了腫瘤抑制基因中出現的PTC抑制而產生的治療作用，他們在哺乳動物的翻譯系統中使用報告質粒［14］，評估了由氨基糖甙類抗生素介導的P53基因中致病無義突變的通讀作用，Floquet等在含有PTC的H1299(肺癌)、HDQP1(乳腺癌)、LOVO和DLD-1(直腸結腸腺癌)的腫瘤細胞系中使用G418和慶大霉素兩種氨基糖甙類抗生素，發現氨基糖甙類抗生素降低了NMD的活性，穩定了突變的mRNA，提高了PTC的通讀效率，產生了全長的具有功能的P53蛋白，恢復了其調控目的基因的作用，降低了含有P53無義突變的腫瘤細胞的生存能力，誘導腫瘤細胞凋亡［39］。另外，直腸癌的APC基因中已知的無義突變占24%，它被認為可能是抑癌基因，PTC的發生率高，它是用來檢測PTC抑制治療策略的理想的試驗模型，Zilberberg等在一些含有 PTC的腫瘤細胞系(SW1417，HT-29，COLO205，HCT116)中使用氨基糖甙類和大環內酯類抗生素，抑制PTC，增強了通讀作用，使APC蛋白恢復生物活性，在同種異體移植試驗和APCMin+/-動物模型中，這些化合物可以明顯減輕由于APC基因中的無義突變所導致的腫瘤引起的臨床癥狀［20］。

然而遺傳性癌癥綜合征無義突變抑制療法還處于摸索階段，與突變種類、PTC位置、基因性質、蛋白功能和細胞組織背景密切相關［40］，一方面，此種治療是針對沒有發病的突變攜帶者，屬于預防性治療;另一方面對于早期癌癥患者，可以通過恢復腫瘤抑制蛋白的表達而阻止癌癥進展。Floquet等在對P53基因中PTC通讀作用的研究中顯示，氨基糖甙類抗生素可以顯著提高PTC的通讀效率，穩定突變的mRNA，最終使全長蛋白的具有功能的P53蛋白合成增加，降低含有P53無義突變的腫瘤細胞的生存能力。另外，腫瘤治療效果受到多方面影響，無義突變抑制療法應該與其他經典治療(如化療)相結合，一方面減少藥物用量，另一方面減少繼發效應，同時降低腫瘤細胞逃逸，目前尚未有此方面研究的報道［41］。

4 結語

隨著對腫瘤發病的機制研究的深入，不斷有新的理念和治療方法出現，抑癌基因中PTC的廣泛存在，使人們對腫瘤的發生和治療有了新的認識。腫瘤患者的個性化治療是今后發展的方向，對于含有無義突變的腫瘤患者，可以根據其突變特點，使用增強PTC通讀作用的藥物，增強抑癌基因的表達，促進腫瘤細胞的凋亡，期望可以增加癌癥的治療效果，這些效果已在體外試驗中得到了證實。考慮到遺傳性癌癥綜合征中無義突變的潛在發生率，抑制無義突變的策略是一個全新的方向，遺傳性癌癥綜合征的預防性治療和早期癌癥患者的抑制無義突變治療，是個性化治療的重要部分，可以一定程度上預防腫瘤的發生和進展。今后的研究重點是進一步明確遺傳性癌癥綜合征的分子、基因特征以及和臨床表型的關系，探討PTC通讀治療與其它抗腫瘤藥物聯合應用的治療效果，有著廣闊的應用價值，值得進一步深入研究。

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