房顫患者血清HMGB1 水平和氧化應激的關系

吳超武，江 洪

(1.崇陽縣天城鎮衛生院，湖北 崇陽 437500;2.武漢大學人民醫院心內科)

房顫(AF)是臨床中最常見的持續性心律失常，其患病率與年齡關系密切，年齡小于65 歲者約占1%、而65 歲以上者約占5%［1］。AF 發生的病理生理機制仍不清楚，最近研究表明，炎癥和氧化應激參與了AF 的發展［2，3］。

高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種非染色體核蛋白質，由壞死細胞和凋亡細胞被動釋放、激活的非特異性免疫細胞(如巨噬細胞和單核細胞)主動釋放。HMGB1 作為一種新型的促炎細胞因子，常見于包括AF 的多種心血管疾病［4，5］。Salman等［6］研究表明，在敗血癥的危重患者中，陣發性AF 的發病率很高，這表明HMGB1 可能促進膿毒癥患者陣發性AF 的發生。Hu 等［7］報道，陣發性和持續性AF 患者血清HMGB1 水平均明顯升高。越來越多的證據表明，HMGB1 可能和AF 的發生相關［8］。在本研究中，我們探討了AF 患者HMGB1 和氧化應激的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

該臨床研究方案經本醫療機構倫理委員會批準，并根據赫爾辛基宣言的道德準則進行。從武漢大學人民醫院選取86例AF 患者。AF 發作若可自行終止且持續時間少于7d，則為陣發性AF;持續時間超過7d 則為持續性AF，其中包括永久性AF。86例AF 中，陣發性AF53例，持續性AF33例。另外入選30例年齡和性別匹配的正常人作為對照組。3組基本資料和用藥情況見表1和表2，所有研究對象需采集詳細的病史、體格檢查、常規生化檢測、12 導聯心電圖等。排除標準如下:有結構性心臟疾病、冠心病、左室射血分數低于45%、其他類型的心律失常、6 個月內手術或中風、感染史、慢性炎癥、肝臟疾病、惡性腫瘤、慢性腎功能衰竭、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、電解質紊亂、使用如皮質激素、非甾體抗炎藥等抗炎藥物(阿司匹林除外)者。

1.2 心臟彩超檢測

應用多普勒心臟超聲檢測瓣膜功能，測定左室舒張末期直徑(LVEDD)和左房直徑(LAD)及左室射血分數(LVEF)。

1.3 樣品采集和生化檢測

早晨空腹12h 后抽取外周靜脈血液。血清樣品分裝并儲存在-70℃冰箱至被檢測。所有樣品解凍一次。Hitachi 912 分析儀按標準實驗室技術測量血清hs-CRP 水平。ELISA 試劑盒(日本東京Shino Test 公司)測定血清HMGB1 水平。試劑盒(南京建成生物工程研究所)檢測心肌組織中MDA 含量和SOD 活性，分別作為心肌組織中氧自由基和脂質過氧化物水平指標。

1.4 統計分析

數據采用SPSS17.0 軟件包進行分析。數據以均數± 標準差或百分比表示。卡方檢驗或Fisher 精確檢驗被用來比較率。單因素方差分析或Welch 檢驗用于比較組間和SNK-q 檢驗或Dunnett-t 檢驗用于多組間兩兩比較。Pearson 相關系數來評估血清HMGB1 濃度和其它參數之間的關系。多因素logistic 回歸分析來評估CAD 與2 型糖尿病的風險因素。統計學顯著性定義為P＜0.05。

2 結果

2.1 一般資料比較

如表1 所示，3組在性別百分比、吸煙、飲酒、高脂血癥、高血壓、糖尿病和介入(除地高辛可用于控制心室率)、年齡、體重指數(BMI)、左室舒張末期內徑與射血分數間無顯著性差異。持續性AF組LAD 明顯大于對照組和陣發性AF組(P ＜0.05)。陣發性AF組LAD 大于對照組，但無統計學意義(P ＞0.05)。持續性AF組HMGB1、hs-CRP 水平和MDA組含量均高于對照組和陣發性AF組(P ＜0.05)。然而，持續性AF組SOD 含量明顯低于對照組和陣發性AF組(P ＜0.05)，陣發性AF組SOD 含量明顯低于對照組(P ＜0.05)。

表1 3組一般資料比較

2.2 HMGB1 和其他心血管危險因素之間的相關性

如表2 所示，房顫患者HMGB1 和hs-CRP 間有顯著的正相關(n=86，R=0.507，P ＜0.05)。丙二醛的水平與HMGB1 的水平正相關(N=86，R=0.535，P ＜0.05)，而SOD 水平與HMGB1 水平呈負相關(N=86，R=-0.491，P ＜0.05)。

表2 房顫患者心血管危險因素與HMGB1 水平的Pearson 相關

2.3 房顫危險因素的多因素logistic 回歸分析

在這項研究中，我們發現MDA、SOD、血清hs-CRP 和HMGB1 水平分別為AF 的獨立預測因素:MDA:OR=1.705，95%CI(1.308 -2.545);SOD:OR=0.578，95% CI(0.263 -0.996);血清hs-CRP:OR=1.530，95% CI(1.287 -1.951);HMGB1:OR=1.832，95%CI(1.487 -2.454)。

3 討論

本研究中，我們發現陣發和持續房顫患者血清HMGB1 水平有顯著增高。同時，我們發現血清HMGB1 水平和血清中hs-CRP 成正相關，hs-CRP在房顫病人血清中顯著升高，是房顫病人復律成功及維持竇律的重要預測因子［2］，這個結果和先前Hu［7］和Zhao［9］等關于房顫病人HMGB1 的表達和hs-CRP 緊密相關的論述一致。這些發現提示HMGB1 和hs-CRP 間有交互作用。HMGB1 由壞死損傷的細胞、凋亡細胞被動釋放或者由激活的非特異性免疫細胞(例如巨噬細胞和單核細胞)主動釋放，上調IL-1、IL-6 和TNF-α 和巨噬細胞炎癥蛋白-1α 和1β，表明這個機制加強了炎癥反應過程［10］，這些研究表明HMGB1 在房顫的發生機制中可能是一個重要的促炎因子。因此，房顫病人HMGB1 上調可能和其他炎癥因子所致房顫的病理生理機制有關［2，3］。

越來越多的證據表明氧化應激可能導致心房重塑和心電重構，這在房顫的發生機制中有重要作用［3］。本研究中，房顫病人MDA 含量顯著升高，而SOD 的水平顯著降低，同時，氧化應激可能參與促炎因子HMGB1 的釋放。Tang 等［11］揭示過氧化氫可以刺激巨噬細胞和單核細胞主動釋放HMGB1。本研究中發現MDA 的水平和HMGB1的水平呈正相關，而SOD 的水平和HMGB1 的水平呈負相關。這些結果表明，氧化應激和促炎因子HMGB1 間有交互作用，氧化應激可能會加強炎癥對房顫發生的作用，這點和目前對于房顫發生機制的認識一致［3，11］。

本研究中，血清HMGB1 水平顯著升高，MDA含量與HMGB1 的水平呈正相關，而在陣發性和持續性房顫患者，SOS 的水平與HMGB1 的水平呈負相關。這些結果表明，氧化應激水平增加可能促進AF 患者HMGB1 水平的升高。因此，通過抑制氧化應激可能減少HMGB1 的表達，為AF 提供了一個潛在的治療策略。

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