缺血修飾白蛋白與急性早期心肌梗死患者的相關性研究

王奇軍，陳 佩，曾琴飛，陳萍萍，應露漫，曹建明，岑 東

(1.溫州醫科大學檢驗醫學院，浙江溫州325000;2.寧波市鄞州人民醫院檢驗科，浙江寧波315040;3.寧波市鄞州區疾病預防控制中心，浙江寧波315100)

絕大多數急性心肌梗死(AMI)的發生是因冠狀動脈在粥樣硬化基礎上形成新鮮血栓，導致其突然堵塞，血流中斷，造成心肌嚴重缺血甚至局部壞死，如早期發現，救治及時，可提高搶救成功率。多年來，心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)、肌紅蛋白(myoglobin，MYO)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)等各種心肌標志物被廣泛用于臨床急性冠狀動脈綜合癥的診斷和監測。但是這些標志物往往在心肌壞死后才會升高[1]。缺血修飾白蛋白(IMA)是FDA批準的一個用來評價心肌缺血的心肌標志物[2]。我們通過觀察IMA與常規心肌標志物(cTnI、MYO和CK-MB)在患者不同時段血清濃度的變化，評價IMA對AMI早期診斷的臨床意義。

材料和方法

一、對象

收集2011年5月至2012年10月在寧波市鄞州人民醫院心內科和急診科收治的胸痛發作6 h內的126例臨床疑似AMI患者，排除血漿白蛋白為35～55 g/L者[3-4]。AMI診斷標準參照2007年美國心臟病學院(AmericanCollegeof Cardiology，ACC)/美國心臟學會(American Heart Association，AHA)不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南及2004年ACC/AHA ST段抬高心肌梗死治療指南[5-6]。126例疑似患者中有67例最終確診為AMI(AMI組)，包括非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，男41例，女26例，年齡36～76歲;59例為非AMI胸痛患者(NAMI組)，男34，女25例，年齡38～75歲。以同期50名無心肌疾患的健康者作為正常對照組，男29例，女21例，年齡43～70歲。

二、樣本采集

分別采集AMI疑似患者就診時(發病6 h內)、胸痛發作6 h后(7～24 h)靜脈血各5 mL，正常對照者采集空腹靜脈血5 mL，離心取上清，2 h內檢測IMA、MYO、cTnI和CK-MB濃度。

三、試劑和儀器

CK-MB試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司，采用BECKMAN-COULTER AU5421全自動生化分析儀(美國Beckman-Coulter公司)進行檢測，以＞25 U/L為陽性。MYO、cTnI采用BECKMANCOULTER Access2免疫分析儀及配套試劑(美國貝克曼-庫爾特公司)進行檢測，分別以＞105 ng/mL、＞0.1 ng/mL為陽性。IMA 試劑盒購自四川新成生物科技有限公司。上述操作均嚴格按說明書進行操作。

四、統計學方法

結 果

一、IMA在不同時期AMI中的表達

AMI組發病6 h內及6 h后(7～24 h)血清IMA、cTnI、MYO和CK-MB濃度均明顯高于NAMI組(P ＜0.05)和正常對照組(P ＜0.001)，NAMI組4項指標濃度亦高于正常對照組(P＜0.001)。與發病6 h內比較，AMI組發病6 h后血清IMA、MYO濃度明顯下降(P＜0.05)，而血清 CK-MB、cTnI濃度明顯升高(P ＜0.05、P ＜0.01)，見表1。

表1 AMI組、NAMI組和正常對照組血清IMA、CTnI、MYO和CK-MB濃度比較 (±s)

表1 AMI組、NAMI組和正常對照組血清IMA、CTnI、MYO和CK-MB濃度比較 (±s)

注:與正常對照組比較，*P ＜0.001;與 NAMI組比較，#P ＜0.05;與發病6 h內比較，△P ＜0.05、△△P ＜0.01

組別 例數 IMA(U/mL)cTnI(ng/mL)發病6 h內 發病6 h后 發病6 h內 發病6 h后50 25.4 ±4.7 0.04 ±0.01 NAMI組 59 72.7 ±10.1* 51.2 ±6.1* 0.16 ±0.11* 0.37 ±0.31*AMI組 67 105.3 ±30.2*# 81.2 ±20.3*#△ 5.16 ±5.10*# 18.68 ±13.12*#△△組別 例數 MYO(ng/mL)發病6 h內 發病6 h后正常對照組CK-MB(U/L)發病6 h內 發病6 h后50 27.8 ±2.1 11 ±3 NAMI組 59 109.8 ±61.3* 89.3 ±12.3* 17 ±5* 24 ±8*AMI組 67 311.5 ±186.7*# 158.1 ±61.8*#△ 27 ±18*# 64 ±46*#△正常對照組

二、AMI發病6 h內及6 h后各項心肌標記物的陽性率比較

AMI發病6 h內，RCO曲線結果顯示IMA診斷AMI的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.851[95%可信區間(CI):0.775 ～0.926，標準誤為0.039，P ＜0.001]。當 IMA 的 Cut-off值為82.1 U/mL時，靈敏度、特異性、陽性預測值和陰性預測值均較高，分別為 82.2%、84.9%、85.9%和 80.6%，見圖 1。

AMI組發病6 h內IMA的陽性率為82.2%，均高于 cTnI、MYO 和 CK-MB(P ＜0.05)。發病6 h后，cTnI的陽性率為 85.1%，均高于 IMA、MYO 和 CK-MB(P ＜0.05)。見表2。

圖1 血清 IMA、CTnI、MYO 和CK-MB早期診斷AMI的ROC曲線

表2 AMI發病6 h內及6 h后各項心肌標記物的陽性率比較 [例(%)]

三、AMI發病6 h內及6 h后各項心肌標記物單項檢測及聯合檢測的陽性率分析

在AMI發病早期(6 h內)，有IMA參與的聯合檢測的陽性率要明顯高于相應無IMA參與的聯合檢測(P＜0.05)，其中IMA+cTnI+MYO和IMA+cTnI+MYO+CK-MB的陽性率較高，分別為91.0%和92.5%。在AMI發病后期[6 h后(7～24 h)]，cTnI和CK-MB參與聯合檢測的陽性率最高，在此基礎上加入IMA檢測在一定程度上可以提高陽性率，但差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 AMI發病6 h內及6 h后各項心肌標記物單項檢測及聯合檢測的陽性率分析 [例(%)]

討 論

AMI是由于冠狀動脈病變導致心肌供血不足而引起的嚴重心肌缺血和壞死，發病急，死亡率高。在臨床實際工作中，疑似AMI患者中有1/3沒有胸痛史，50%患者的早期心電圖改變不典型，使得有相當一部分癥狀隱匿的患者漏診而未入院治療，其死亡危險性比住院患者高1倍[7]，這時增加生化標志物檢測可提高診斷率[8]。20世紀70、80年代，MYO、cTnI和 CK-MB相繼用于 AMI的診斷研究。MYO在發病后2 h即可升高，6～9 h達到高峰，24～36 h恢復至正常水平，但其特異性較差，主要用來排除AMI診斷;cTnI在心肌損傷后4～6 h釋放入血，12～24 h達到高峰，持續3～7 d，特異性高，是心肌細胞特有的標志物，但是在發病6 h內敏感度較低，對確定是否早期使用溶栓療法價值較小;CK-MB在AMI發作6 h以前和36 h后敏感性較差，并且難以與骨骼肌損傷鑒別。1993年，Tsuji等[9]首次報道了心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)在AMI患者中的分析研究。近幾年的研究發現，在AMI早期心肌缺血時血液中并未檢出大量H-FABP，只有當心肌細胞發生壞死時H-FABP才大量釋放入血[10]。

IMA首先由 Bar-Or等[11]提出，發現人血白蛋白N-末端氨基酸序列由天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸組成，是過渡金屬(如銅、鈷離子等)主要的結合位點。當AMI發生時，心肌出現缺血，使N末端序列的氨基酸發生N乙酰化或缺失，導致與過渡金屬的結合能力下降從而形成IMA。在一過性心肌缺血后，IMA在數分鐘內即開始升高，4～6 h達峰值，12～24 h內回復到正常濃度，當存在持續性心肌缺血時，IMA則會持續升高[2]。Morrow等[12]認為IMA基本符合理想心肌缺血標志物的特性:高靈敏度和心肌特異性;心肌缺血后迅速升高;循環中穩定性好;24 h內血中濃度恢復基礎水平;容易檢測，可以很快得出結果，方法可靠而且價格便宜。本研究對126例臨床疑似AMI患者進行了回顧性分析，比較了 IMA與cTnI、MYO和CK-MB等常規心肌標志物在不同時間段的濃度和診斷效能。結果發現AMI患者發病6 h內和6 h后兩個時間段血清IMA、cTnI、MYO和CK-MB濃度均明顯高于NAMI組(P＜0.05)和正常對照組(P ＜0.001)。AMI患者發病6 h內血清IMA濃度明顯高于6 h后，而cTnI和CK-MB在發病6 h后才出現明顯的升高。因此，在AMI發病初期檢測IMA有助于疑似AMI的早期有效確診。ROC曲線顯示IMA診斷早期AMI的 AUC 為0.851，最佳 Cut-off值為82.1 U/mL，其靈敏度、特異性、陽性預測值和陰性預測值均較高，分別為 82.2%、84.9%、85.9% 和 80.6%，表明IMA有較高的臨床診斷價值，與Ertekin等[2]的報道相近，優于 MYO、cTnI和 CK-MB(P＜0.01)，提示IMA可以用于早期AMI的鑒別診斷。與發病6 h內相比，AMI發病6 h后血清IMA濃度下降明顯，提示IMA檢測應盡早進行，有助于早期診斷。有研究認為IMA與心肌缺血情況呈正相關，可以用來評估患者心肌的缺血情況[13]。AMI發病早期(6 h內)IMA單項檢測的陽性率為82.2%，IMA+cTnI+MYO+CK-MB 聯合檢測的陽性率為92.5%，陽性檢出率明顯提高。由此可見，多項心肌標志物聯合檢測對AMI早期診斷有較大的臨床價值。而在AMI發病后期[6 h后(7～24 h)]，檢測IMA對 AMI陽性檢出率的提高并不明顯。本研究結果還顯示NAMI組血清IMA濃度高于正常對照組(P＜0.001)，可能原因是以胸痛為表現的心絞痛、主動脈夾層和急性肺栓塞、非冠脈性心肌損傷(例如慢性和急性腎功能不全、嚴重心力衰竭、心肌炎、腦卒中、骨骼肌損傷及甲狀腺機能減低等疾病)也可導致結果的升高[14-15]。因此，在實際臨床工作中不能以IMA測定結果升高即盲目診斷為AMI，應結合臨床癥狀、心電圖及其他輔助檢查加以診斷鑒別。

綜上所述，IMA可以作為診斷早期AMI的敏感指標，使患者能夠得到及早的診斷，這對AMI的及時治療、改善預后、降低死亡率具有重要意義。

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