風濕熱的二級預防

摘要：有風濕熱病史患者在繼發GAS（A組乙型溶血性鏈球菌）咽炎后風濕熱復發及繼發風濕性心臟病的風險很大，宜進行持續數年的抗生素預防治療（二級預防） 。預防治療的療程根據既往風濕熱發生的次數、距最后一次風濕熱發生的間隔時間、繼發GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。二級預防治療首選青霉素，對青霉素過敏者可口服磺胺嘧啶或大環內酯類/氮雜內酯類藥物。

關鍵詞：風濕熱，A組乙型溶血性鏈球菌，咽炎，二級預防

風濕熱（rheumatism fever，RF）為結締組織即膠原病的一種，以心臟病變為最嚴重；主要表現為多關節炎、心臟炎、舞蹈癥、環形紅斑、皮下結節；次要表現為發熱、關節痛、急性反應指標（血沉、C 反應蛋白）值增高、抗鏈球菌溶血素O 抗體滴度增高、心電圖P- R 間期延長等[1]，二級預防主要是預防風濕熱復發或繼發風濕性心臟病。

A 組β溶血性鏈球菌（GAS）是一群革蘭陽性致病菌，能導致急性扁桃體炎、咽炎，風濕熱、中毒性休克綜合征、腎炎等各種疾?。黄渲酗L濕熱是GAS 感染咽喉部后引起的重要變態反應疾病，可累及全身多個系統，長期、反復發作導致慢性心瓣膜損害，形成風濕性心臟病。曾患過風濕熱患者若未常規應用抗生素預防治療，當再次感染GAS時，風濕熱復發的風險很高[2]；初發累及心臟的患者復發時可能會加重心臟損害，初發未累及心臟的患者復發時有可能累及心臟；故預防GAS咽炎復發是預防嚴重風濕性心臟病最有效的手段。

無癥狀的GAS感染也可能導致風濕熱復發，在治療癥狀性GAS感染時亦有可能出現復發。因此，預防風濕熱復發（二級預防）需要持續的抗生素治療而不單是對急性GAS咽炎的早期診斷與治療。有風濕熱病史者及風濕性心臟病患者應持續預防治療（I A：有證據證明或已達成共識，處理或治療可獲益或有效；數據來自多中心隨機臨床試驗或薈萃分析）。

預防治療在確診急性風濕熱或風濕性心臟病后盡早進行。即使咽培養陰性的急性風濕熱患者也應當給予完整療程的青霉素治療（見表2）。鏈球菌感染患者的家庭成員中的現癥或既往風濕熱者都應當接受適當治療（I B：有證據證明和（或） 已達成共識，處理有效；數據來自單中心隨機臨床試驗或非隨機研究）。

1預防治療的療程

預防風濕熱復發最有效的方法是持續的抗生素預防治療。復發有很多危險因素，既往風濕熱反復發生者復發的危險很高，而距最后一次風濕熱間隔時間長者復發的危險低，此外需要注意出現GAS上呼吸道感染可能，兒童、青少年、幼兒的父母、與兒童人群有接觸的教師、醫師、護士以及其他醫務人員、軍人、其他居住在擁擠環境（如大學宿舍） 者罹患GAS上呼吸道感染可能性大。

醫生在確定合適的預防療程時除了考慮上述復發危險因素，還需考慮患者是否有風濕性心臟病及心臟后遺癥（瓣膜病）。

參照Jones標準，風濕性心臟病患者風濕熱復發的診斷條件是在新近組鏈球菌感染基礎上， 患者具有一項主要表現， 或缺乏主要表現而具備次要表現五項中兩項以上者即可診斷為風濕熱復發。若僅具備次要表現一項， 并伴有貧血、腹痛、鼻蛆、心前區隱痛等癥狀兩項和具有IgG、IgA、循環免疫復合物， 血清補體C3值增高一項以上者， 若能排出其他原因， 亦可認為有復發之可能性[3]。

既往風濕性心臟炎患者無論有無瓣膜病，心臟炎復發的危險都很大，且隨復發的次數增加，病情將越來越重。

一般來說，預防治療的療程根據既往風濕熱發生的次數、距最后一次風濕熱的間隔時間、繼發GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。見表1。

風濕性心臟炎患者應持續預防應用抗生素至成年甚或終生（I C：有證據證明和（或） 已達成共識，處理有效；數據來自專家意見、病例報告或診療標準），對于有永久性心臟瓣膜病患者，建議持續用藥至間隔最后一次風濕熱10年以上或至少至40歲。人工瓣膜置換術等瓣膜手術后應持續預防用藥。

無心臟后遺癥（永久性心臟瓣膜?。┱?，應持續治療10年或至少至21歲（I C）。

盡管無風濕性心臟炎的風濕熱患者復發的可能性很小但仍應注意。一般來說，應持續用藥至21歲或間隔最后一次風濕熱發生5年以上（I C）。

對于心臟瓣膜病行瓣膜手術患者，術后應終生應用抗生素預防治療[4]。

2預防治療的方案

風濕熱的二級預防治療首選青霉素，對于青霉素過敏者可選擇口服磺胺嘧啶或大環內酯類/氮雜內酯類藥物。

2.1肌注芐星青霉素G（比西林L-A） 每4 周注射長效青霉素120 萬u 是推薦的二級預防方案，適用于美國多數地區（I A），見表2，有報導稱：對于預防風濕熱復發及預防繼發風濕性心臟病每2～3w注射一次長效青霉素較每4w注射一次效果更好[2～5]；但在美國，僅對堅持每4 w肌內注射1 次芐星青霉素仍有復發者才推薦每3 w注射1 次（I C）；對于風濕熱高發人群建議每3w注射1次，因為在肌注青霉素后的第4w青霉素血藥濃度可能已降至有效保護濃度以下（I A）；長效青霉素對復發風險高尤其是一旦復發病情重的風心病患者特別有效。給藥不便、注射疼痛和過敏反應是其缺點，雖應注意嚴重過敏反應發生的可能，但目前國際上關于肌注長效芐星青霉素發生威脅生命過敏反應的報道罕見，這不應成為長效青霉素預防治療的阻礙。

2.2口服藥物 口服藥物成功預防風濕熱復發很大程度上有賴于患者的依從性，預防失敗多發生于依從性差的患者。對于預防風濕熱復發及咽部鏈球菌感染，即使是依從性好的患者，口服預防用藥也較肌注芐星青霉素的效果差 [5]?？诜幬镞m用于風濕熱復發風險小的患者，因此，對于青春期晚期或即將成年的青年人、風濕熱5年內未復發者，醫生會考慮改為口服預防用藥（IIb C：治療有效觀點/證據尚不充分；數據來自專家意見、病例報告或診療標準）。

①青霉素V：推薦的口服藥物是青霉素V（I B），兒童和成人用量相同：250mg BID。②磺胺嘧啶：對青霉素過敏者推薦使用磺胺嘧啶（I B），盡管磺胺嘧啶根除GAS的效果欠佳，但可預防感染，磺胺嘧啶的推薦用量是：≤27kg（60ib）：0.5g/d；>27kg（60ib）：1 g/d?；前樊悙哼蚺c磺胺嘧啶等同，因此其二級預防用量與文獻中推薦的磺胺嘧啶相同（IIa C：觀點/ 證據傾向于治療有效；數據來自專家意見、病例報告或診療標準）。磺胺嘧啶可經胎盤與膽紅素競爭白蛋白結合位點，故禁用于晚期孕婦。③大環內酯類：對青霉素和磺胺異惡唑均過敏者推薦口服大環內酯類（紅霉素/克林霉素）或氮雜內酯類（阿奇霉素）藥物（I C），無論是大環內酯類（紅霉素/克林霉素）還是作用譜窄的氮雜內酯類（阿奇霉素）藥都可引起劑量依賴性QT間期延長，由于大環內酯類藥是通過細胞色素P-450 3A代謝的，因此不能與抑制細胞色素P-450 3A的藥物如氮二烯五環抗真菌藥、HIV蛋白酶抑制劑、某些選擇性5羥色胺再吸收抑制劑抗抑郁藥等聯用[6，7]。

總之，有風濕熱病史患者在繼發GAS（A組乙型溶血性鏈球菌）咽炎后極易出現風濕熱復發，宜進行持續數年的抗生素治療以預防復發（二級預防） 。預防療程根據既往風濕熱發生的次數、距最后一次風濕熱的間隔時間、繼發GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。二級預防首選青霉素，對青霉素過敏者可口服磺胺嘧啶或大環內酯類/氮雜內酯類藥物。

參考文獻：

[1]梁福君.特殊風濕熱的診治體會[J].醫學文選，2006，25（4）：701.

[2]Manyemba J， Mayosi BM. Penicillin for secondary prevention of rheumatic fever.Cochrane Database Syst Rev.2002；（3）.

[3]黃傳富.風濕性心臟病患者風濕熱復發的診斷探討[J].中華內科雜志，1995，34（10）：687-689.

[4]World Health Organization.Rheumatic fever and rheumatic heart disease.Report of a WHO expert consultation，Geneva，29 October-1 November 2001（last accessed 15 November 2009）.

[5]Manyemba J， Mayosi BM. Intramuscular penicillin is more effective than oral penicillin in secondary prevention of rheumatic fever-a systematic review.S Afr Med J.2003 Mar；93（3）.

[6]Ray WA， Murray KT， Meredith S， Narasimhulu SS， Hall K， Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.N Engl J Med.2004；351：1089-1096.

[7]Huang BH， Wu CH， Hsia CP， Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes.Pacing Clin Electrophysiol.2007；30：1579-1582.

編輯/許言