宮頸腺上皮瘤樣病變檢測方法的探討

摘要：目的 探討宮頸涂片、宮頸活檢等的篩選方法在宮頸腺上皮瘤樣病變術前檢測中的作用。方法 對2007.1～2013.6在我院做過宮頸錐切和全子宮切除診斷為宮頸腺上皮瘤樣病變（CGIN）的患者進行鑒別。收集宮頸錐切和子宮切除前來自宮頸涂片、宮頸組織活檢、頸管搔刮的結果。Fisher確切概率法用于統計分析。結果 經宮頸組織病理證實的67例CGIN患者宮頸細胞學涂片中，23例有細胞病變，未見上皮內瘤樣病變44例。宮頸涂片腺體病變檢出靈敏度34.3%。23例涂片異常結果中異型的腺上皮有8例（11.9%），高度鱗狀上皮內瘤樣病變1例（1.5%），低度鱗狀上皮瘤樣病變的5例（7.5%），不典型鱗狀上皮9例（13.4%），。腺上皮異常組與鱗狀上皮異常組對單純性CGIN的檢出率無統計學差異（P=0.379）。結論 在CGIN錐切前，宮頸涂片檢測腺體病變異常的敏感度較低，但加上宮頸組織活檢和宮頸管搔刮則明顯提高，宮頸疾病的術前精確預測對懷疑有宮頸腺體病變患者治療計劃的制定具有重要意義。

關鍵詞：宮頸腺上皮瘤樣病變 陰道鏡檢查 宮頸活檢 宮頸管搔刮

宮頸腺上皮瘤樣病變和腺癌的發病率在逐年增加，而宮頸腺上皮瘤樣病變（CGIN）被認為是宮頸腺癌前期病變，有統計宮頸原位腺癌（Cervical adenocarcinoma in situ， AIS）占宮頸癌的20%～25%[1]，因此CGIN的早期檢測對AIS的診斷和治療非常重要[2]。通過涂片篩查對預防這種疾病的潛在作用得到公認[3]，宮頸細胞學篩查降低了宮頸浸潤性鱗狀細胞癌的發生率[2]，陰道鏡指導下的活檢對發現宮頸鱗狀細胞不典型增生是有效的手段，但對宮頸腺癌的細胞學檢查的陽性發現率非常低。往往在術前宮頸涂片和陰道鏡檢查中不易發現。目前臨床上做的較多的\"宮頸糜爛\"的治療，在祛除的\"糜爛組織\"中能發現病變，也是發現CGIN的重要補充手段。通過對CGIN錐切前的細胞學和組織學資料的回顧性復習，尋求宮頸涂片、宮頸活檢和ECC等方法在診斷CGIN中的作用，希望能選擇較少的診斷步驟，盡可能早期發現和減少宮頸腺上皮瘤樣病變的漏診以及避免對宮頸病變的過度治療。

1資料與方法

1.1一般資料 選取我院2007年1月～2012年6月宮頸涂片提示有腺上皮異常或經組織病理學證實的CGIN患者69例。年齡 23～77 歲，平均 39.6歲，平均孕次2.3次，平均產次1.3次。

1.2方法 69例患者均采用改良巴氏涂片法進行宮頸脫落細胞學檢查，宮頸細胞學診斷標準采用 2001 版子宮頸細胞學Bethesda 報告系統（The Bethesda System， TBS）[4]。組織學取材方法包括：陰道鏡下宮頸活檢（51例）、活檢加ECC（1例），宮頸息肉摘除（5例），全子宮切除（5例），宮頸糜爛去除術（7例）。組織學標本用10%福爾馬林固定，HE染色。對病理結果進行歸納分析。閱片由經過嚴格訓練的專業人員進行，有疑問的片子須經兩人及以上人員反復閱片和討論才可確定。

1.3臨床診療 除全子宮切除5例外，其余62例CGIN患者都經過宮頸電熱圈環切術（LEEP術）治療，2例腺上皮異常患者宮頸活檢為慢性炎癥者作隨訪。

1.4 統計學方法 用統計學軟件包SPSS 19.0進行分析，率的比較采用Fisher's確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1宮頸細胞學涂片及病理結果 69例患者中，宮頸細胞學涂片異常為25例。其中不典型腺上皮損害10例，高度鱗狀上皮損害1例，低度鱗狀上皮損害5例，不典型鱗狀上皮未定義9例。其余44例無上皮內瘤樣病變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）。組織學分類為：高度腺上皮瘤樣病變5例，腺癌1例，低度腺上皮瘤樣病變45例，低度腺上皮瘤樣病變+CIN I 5例，低度腺上皮瘤樣病變+CIN II～III 6例，高度腺上皮瘤樣病變+CIN II～III 5例。另2例為慢性宮頸炎。即宮頸細胞涂片異常病例中有92%經組織學證實存在宮頸上皮內瘤變。

2.2各類病變的分布 在67例組織學異常患者中，51例為單純CGIN，16例CGIN合并CIN，手術前后診斷結果存在一致性，宮頸涂片異常組中的單純性CGIN與合并有CIN的患者的檢出率，見表1，腺上皮異常組與鱗狀上皮異常組對單純性CGIN的檢出率無統計學差異（P=0.379）。

3討論

近年報道CGIN的比例有所上升，體現在鱗癌比例的下降和腺癌的增 加[1]。宮頸癌大面積篩查降低了鱗癌的發病率和死亡率同時腺癌的死亡率也在下降，但發病率卻沒有下降[2]，這反映了CGIN檢測的困難，與宮頸鱗狀細胞癌相比腺癌與HPV的關系沒那么密切，大多數宮頸腺癌與高危HPV有關，最常見的是16型和18型；HPV 18在浸潤性鱗狀細胞癌中更常見[5-7]。宮頸原位腺癌與非典型增生很難區別，主要依據其生物學行為如癌細胞生長分化，腺體輪廓形狀、分布的密度和生長深度來判斷[8]，CGIN位于或接近移行帶內，在癌前病變變為原位癌前存在一個約5年的時間窗口可用來篩查和檢測[3]，很多形態的特性有助于區分CGIN和侵潤性腺癌[9]。然CGIN的檢測面臨諸多挑戰，對腺上皮改變，宮頸涂片敏感性比鱗狀上皮差，因為CGIN相似于內膜細胞或反應性宮頸內膜細胞[10]，位于宮頸管內的CGIN病變， 陰道鏡判斷和采樣比較困難， ECC檢測又不甚敏感[11]，當合并鱗狀上皮內損害時病變又可能阻礙腺體損害，>50%的宮頸原位腺癌與鱗狀上皮內瘤變并存[12]。特別是當有廣泛或高級別病變時，這種特性也有利于CGIN的檢出。盡管診斷上存在諸多困難，我們觀察結論證明，CGIN的數量是隨著時間的改變而增加，這個發現說明CGIN的發病率在增加，同時提示對該病的認知也在提高[13]。

宮頸不典型腺細胞（AGC）的診斷主要依靠細胞病理學家對宮頸涂片試驗結果的分析。一旦AGC的細胞學診斷則提示可能存在的嚴重病變甚至惡性腫瘤[14]，宮頸涂片和細胞病理學是明確診斷AGC的基礎。有的研究請病理學專家多次審閱巴氏試驗結果以提高AGC診斷的質量控制，而結果卻受到其實驗室固有的條件和臨床醫師素質的限制[15]，臨床上引進了宮頸管采樣刷，增加了異常的宮頸管內膜細胞的收集能力，也增加了的CGIN檢測率，聯合宮頸管采樣刷和液基細胞學技術可顯著增加保存滿意的篩檢細胞數量。從而提高CGIN的陽性檢出率[16]。有研究報道[11]，病理證實的CGIN，腺上皮異常的宮頸涂片檢出率在32%～55%，陰道鏡活檢隨訪提示腺上皮異常中有35%～70%發展為CGIN，ECC發現腺上皮異常約17%～35%。

本研究回顧的67例CGIN患者中，宮頸涂片異常結果對CGIN的檢出靈敏度為34.3%，而ECC發現病變的僅為1例，可能與我們以往對AGC的認知度不夠，開展這方面檢查病例不多有關。但宮頸涂片異常結果的診斷特異性較高，92%經組織學證實存在宮頸上皮內瘤變。另外，腺上皮異常與鱗狀上皮異常對單純性CGIN的檢出率無差異，所以細胞學檢測提示鱗狀上皮異常結果不能忽略CGIN的存在，對CGIN亦有一定的指導意義。在宮頸涂片未見異常的患者中，宮頸HPV感染或陰道鏡檢查圖像顯示有異常的而做宮頸活檢發現的CGIN有44例，提示該檢測手段在診斷由于細胞涂片不能發現異常的CGIN患者中也擔當著舉足輕重的作用，而目前在國內基層醫療單位做\"宮頸糜爛祛除術\"作為宮頸疾病的檢查兼治療一種手段甚為流行的時代，也發現了一部分CGIN病例，這是一種診斷該疾病的意外收獲，但我們還是堅持術前充分細致的檢查是必須的。不能以此作為宮頸疾病過度治療的理由。

綜合所有的細胞學和組織學檢查，宮頸異常腺體檢查報道，最佳的檢測敏感度達到92%，使他們治療前得以確認。CGIN在宮頸鱗狀上皮病變錐切中發現的占15%，本文研究顯示在常規篩查的方法中的發現CGIN比例在34%。然而，我們的研究不足以對CGIN陽性值預測做出評估，我們發現大部分CGIN病例可以通過細胞學或組織學異常來反應。充分仔細的判讀宮頸涂片，手術前對CGIN的高敏感度篩查，足以對任何懷疑有腺上皮損害的患者作一個估計，術前宮頸腺體異常和宮頸組織活檢發現的CGIN成為指導治療的重要手段，在我們研究中，細胞學和組織學有腺體損害的患者大部都采用LEEP錐切作為最初的治療方法，刀錐切能獲得大且深的標本，邊緣不受燒灼影響[18]。有學者認為這個因素是對CGIN處理有重要影響[19]。對希望生育的CGIN患者，切緣陰性的可采用此手術方法。

無論從術前制定治療計劃或術后隨訪的角度出發，篩查的敏感度（宮頸涂片，HPV檢測，宮頸組織活檢，ECC）對臨床選擇治療方案至關重要，術前判斷腺體有無損害，采取何種治療措施，是保守性治療成功與否的關鍵，腺體損害是高危的重要的病理標志，液基細胞學涂片的應用增加了對腺體高級別損害診斷的特異性[19]，猶如宮頸腺體損害在持續擴張一樣，我們的宮頸疾病診斷技術也在不斷的提高，我們希望在CGIN發展為AIS和浸潤癌之前，確切提高我們檢測和治療的能力。

參考文獻：

[1]Plaxe SC， Saltzstein SL. Estimation of the duration of the preclinical phase of cervical adenocarcinoma suggests that there is ample opportunity for screening. Gynecol Oncol 1999；75：55- 61.

[2]Nieminen P， Kallio M， Hakama M. The effect of mass screening on incidence and mortality of squamous and adenocarcinoma of cervix uteri. Obstet Gynecol 1995；85： 1017-21.

[3]田揚順.婦科腫瘤臨床病理學[M].北京：人民衛生出版社，2001：88.

[4]徐小紅，劉樹范.非典型腺上皮細胞的研究進展[J].中華婦產科雜志，2004，39（4）：284-285.

[5]Houghton O， Jamison J， Wilson R， Carson J， McCluggage WG. p16 Immunoreactivity in unusual types of cervical adenocarcinoma does not reflect human papillomavirus infection. Histopathology 2010； 57： 342-350

[6]Park KJ， Kiyokawa T， Soslow RA， et al. Unusual endocervical adenocarcinomas： an immunohistochemical analysis with molecular detection of human papillomavirus. Am. J. Surg. Pathol.2011； 35； 633-646.

[7]Hee JA， Kim KR， Kim IS. Prevalence of human papillomavirus DNA in various histological subtypes of cervical adenocarcinoma： a population-based study.Mod. Pathol.2005； 18； 528-534.

[8]Lee KR， Flynn CE. Early invasive adenocarcinoma of the cervix： A histopathologic analysis of 40 cases with observations concerning histogenesis. Cancer 2000；89：1048-55.

[9]Wheeler DT， Kurman RJ. The relationship of glands to thick-wall blood vessels as a marker of invasion in endocervical adenocarcinoma. Int.J.Gynecol. Pathol.2005； 24； 125-30

[10]Lee KR， Minter LJ， Granter SR. Papanicolaou smear sensitivity for adenocarcinoma in situ of the cervix： A study of 34 cases. Am J Clin Pathol 1997；107：30 -5.

[11]Denehy TR， Gregori CA， Breen JL. Endocervical curettage， cone margins， and residual adenocarcinoma in situ of the cervix. Obstet Gynecol 1997；90：1-6.

[12]曹澤毅.婦科腫瘤學[M].北京：北京出版社，1998：610.

[13]Hepler TK， Dockerty MB， Randall LM. Primary adenocarcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 1952；63： 800-8.

[14]Schnatz PF， Guile MO， Sullivan DM， et al. Clinical significance of atypical glandular cells on cervical cytology J.Obstet Gynecol，2006，107（3）：701-708.

[15]Jeng CJ， Liang HS， Wang TY， et al. Cytologic and histologic review of atypical glandular cells（AGC） detected during cervical cytology screening J.Int J Gynecol Cancer，2003，13（4）：518-521.

[16]賈艷芳.宮頸細胞學篩查中非典型腺細胞相關研究進展[J].國際婦產科學雜志，2008，35（2）：114-117.

[17]Mathevet P， Dargent D， Roy M， Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization： Cold knife， laser， and LEEP. Gynecol Oncol 1994；54：175-9.

[18]Shin CH， Schorge JO， Lee KR， Sheets EE. Conservative management of adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol Oncol 2000；79：6 -10.

[19]Hecht JL， Sheets EE， Lee KR. Atypical glandular cells of undetermined significance （AGUS） in conventional cervical/ vaginal smears and thin-layer preparations. A follow-up comparison study. Cancer Cytopathol2002；96：1-4.

編輯/張燕