長春瑞濱加醛氫葉酸和大劑量氟尿嘧啶治療晚期三陰性乳腺癌

[摘要] 目的 探討長春瑞濱（NVB）加醛氫葉酸（CF）和大劑量氟尿嘧啶（5-FU）治療晚期三陰性乳腺癌（TNBC）的療效。 方法 選擇2010年4月～2012年4月我院收治的35例晚期TNBC患者作為觀察對象，給予NVB聯(lián)合CF、大劑量5-FU進(jìn)行治療，觀察患者化療后的有效率、毒副反應(yīng)、疾病進(jìn)展時間（TTP）、1年生存率。 結(jié)果 治療總有效率為74.29%，其中CR為5例，PR為21例，SD為5例，PD為4例，RP為26例。絕經(jīng)前后有效率分別為40.00%、34.29%；浸潤性導(dǎo)管癌和小葉癌有效率分別為42.85%、31.43%；轉(zhuǎn)移灶單個和多個有效率分別為62.85%、8.57%；既往治療包含紫杉類和不含紫杉類有效率均為37.14%。主要副作用有白細(xì)胞下降和口腔潰瘍，其中白細(xì)胞下降總發(fā)生率為60.00%，口腔潰瘍總發(fā)生率為74.29%，毒副反應(yīng)大多為Ⅱ～Ⅲ級，在病患可承受范圍內(nèi)，疾病進(jìn)展時間為（9.5±2.3）個月、1年生存率為（76.36±8.21）% 。 結(jié)論 NVB聯(lián)合CF、大劑量5-FU治療TNBC能提高有效率以及患者生存率，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] TNBC；長春瑞濱；醛氫葉酸；氟尿嘧啶；晚期

[中圖分類號] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）34-0075-02

Changchun vinorelbine plus Leucovorin and high doses of fluorouracil in the treatment of advanced three negative breast cancer

PANG Shiquan CHEN Yin YU Haiqing WU Jiang LIN Xiaohui ZHANG Lan

Department of Oncology， the People’s Hospital of Bao’an District， Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 515801，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Changchun vinorelbine （NVB） plus leucovorin （CF） and high dose of 5-fluorouracil （5-FU） in the treatment of advanced three negative breast cancer （TNBC）. Methods A total of 35 patients with advanced TNBC from April 2010 to April 2012 in our hospital were selected as the study objects， and were given NVB in combination with CF， high dose 5-FU treatment， observed the efficiency， toxicity， disease time progress （TTP）， 1 year survival rate of patients after chemotherapy. Results The total effective rate was 74.29%， included 5 cases of CR， 21 cases of PR， 5 cases in SD， 4 cases in PD， 26 cases in RP. Menopause efficiency were 40.00%， 34.29%； invasive ductal and lobular carcinoma efficiency were 42.85%， 31.43%； metastasis of single and multiple efficiency were 62.85%， 8.57%； previous treatment contained taxane and not contained taxane effective rate was 37.14%. The main side effects were neutropenia and oral ulcer， the total occurrence rate of the decrease of white blood cells was 60.00%， oral ulcer occurrence rate was 74.29%， most side effects were II-III grade， the patient can withstand range， time to disease progression was （9.5±2.3） months， 1 years survival rate was （76.36±8.21）%. Conclusion NVB in combination with CF， high dose 5-FU treatment of TNBC can improve the efficiency and the survival rate of the patients， higher security， is worthy of clinical application.

[Key words] TNBC； Changchun vinorelbine； Leucovorin； Fluorouracil； Advanced stage

TNBC是乳腺癌（mammary cancer，MC）的一種，是指ER、PR以及HER-2均呈陰性的MC患者。吳炅等[1]報道：TNBC約占所有MC的10.4%～16.3%。TNBC是一種高危MC，其總體預(yù)后較差，目前主要的治療手段為化療。許多復(fù)治的患者既往已用過蒽環(huán)類、紫杉類及鉑類等藥物，對這些藥物已產(chǎn)生耐藥。對于已產(chǎn)生耐藥性的患者，目前并沒有有效的統(tǒng)一治療方案。因此，對新的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行評價很有必要。我院采用NVB聯(lián)合CF、大劑量5-FU治療晚期TNBC，取得了良好療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年4月～2012年4月我院收治的35例晚期TNBC患者作為觀察對象，入組患者均為經(jīng)免疫組化證實ER、PR、HER2均陰性及臨床可實測病灶、可判斷療效的晚期TNBC復(fù)治患者。所有病患均為女性，平均年齡（50.2±9.8）歲。肝腎功能、血象、心電圖等均正常，無感染。KPS評分均>80分，平均（88.7±5.9）分；既往放化療停止1個月以上。預(yù)計生存期均>3個月，平均（4.2±0.8）個月。

1.2 治療方法

長春瑞濱（產(chǎn)于江蘇的豪森藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H1999 0278）25 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1、d8；醛氫葉酸（產(chǎn)于輝瑞制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20120435）200 mg/m2，氟尿嘧啶（產(chǎn)于天津的金耀氨基酸公司，國藥準(zhǔn)字H12020959）500 mg，bolus，d 1，氟尿嘧啶800 mg/m2/d，civ，d 1～4 d。觀察其療效、毒副作用情況以及化療后患者TTP、1年生存率，自本方案用藥治療后開始計算。

1.3 療效評價

依據(jù)WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行療效判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）和病變進(jìn)展（PD）。有效率（RR）為CR與PR之和。毒副反應(yīng)程度分為0～Ⅳ度。TTP為化療開始到疾病發(fā)現(xiàn)進(jìn)展或者死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 13.0軟件分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效情況

兩組35例患者，總共完成145個化療周期，其中每個患者至少接受2個以上且不超過6個化療周期。中位化療周期為4個。治療總有效率為74.29%（26/35），其中CR為5例，PR為21例，SD為5例，PD為4例，RR為26例。絕經(jīng)前后有效率分別為40.00%、34.29%；浸潤性導(dǎo)管癌和小葉癌有效率分別為42.85%、31.43%；轉(zhuǎn)移灶單個和多個有效率分別為62.85%、8.57%；既往治療包含紫杉類和不含紫杉類有效率均為37.14%。見表1。

表1 臨床療效與影響因素

2.2藥物毒副反應(yīng)情況

藥物的主要毒副反應(yīng)中，白細(xì)胞下降癥狀總發(fā)生率為60.00%，口腔潰瘍總發(fā)生率為74.29%，且毒副反應(yīng)大多為Ⅱ～Ⅲ級，在病患可承受范圍內(nèi)，未影響化療進(jìn)行。提示用藥方案具有安全意義，見表2。

2.3 化療后患者TTP以及1年生存率

化療后TTP為（9.5±2.3）個月，1年生存率為（76.36±8.21）%。

3 討論

在成年女性中，MC是最常見的腫瘤死亡原因，據(jù)王傳省、張芳[2]報道，MC導(dǎo)致的死亡約占癌癥死亡的16%。在我國，MC發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。在北京、上海等大城市，MC已經(jīng)是女性中發(fā)病率最高的腫瘤。廖瑜倩等[3]研究顯示不少M(fèi)C患者在就診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以往采用CF聯(lián)合大劑量5-FU治療晚期TNBC，這是由于臨床上應(yīng)用的調(diào)節(jié)劑有很多，但其中應(yīng)用較多、機(jī)制較清楚的是CF。CF增強(qiáng)5-FU抗癌活性的機(jī)制已為人熟知，其可在體內(nèi)代謝為還原型四氫葉酸（THFA），從而提高三元復(fù)合物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)5-FU對TS的抑制。CF的使用劑量到底多大為好至今仍沒有明確的結(jié)論，但王亞秋等[4]以及多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CF的劑量大小對療效影響并不大，臨床上最為常見的CF推薦劑量為200 mg/m2。然而，此二者藥物聯(lián)合所產(chǎn)生的效果亦并不十分顯著，急需探索新型治療方案以進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

鑒于此，本文采用NVB聯(lián)合CF、大劑量5-FU治療晚期TNBC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合治療方案的總有效率高，達(dá)到74.29%，且安全性較好，主要毒副反應(yīng)為白細(xì)胞下降和口腔潰瘍，并無嚴(yán)重副作用，兩組患者不良反應(yīng)程度多為Ⅱ～Ⅲ級，在可耐受范圍內(nèi)，未影響化療進(jìn)行。此外，TTP為（9.5±2.3）個月，1年生存率為（76.36±8.21）%。與有關(guān)報道一致[5]，這可能是因為NVB為有效的乳腺癌化療藥物。劉艷等[6]報道顯示使用NVB治療TNBC的一線治療單藥有效率可達(dá)40%～60%，二線治療單藥的有效率約為17%～36%。NBV可以通過阻止微管蛋白聚合從而形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。而5-FU主要作用機(jī)制是因為其可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账幔╢luorouracil deoxyribonucleoside，F(xiàn)D），F(xiàn)D可特異性結(jié)合胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymine ceoxyribonucleotide synthetase，TS），從而阻滯DNA合成，最終造成細(xì)胞死亡。5-FU的臨床應(yīng)用方法多樣，且療效差異大。劉馴炎等[7]研究顯示，傳統(tǒng)的給藥方式為分次注射。5-FU進(jìn)行短期靜脈推注后，在患者體內(nèi)的半衰期短，約為10～20 min，其藥效具有細(xì)胞周期特異性，對時間的依賴性強(qiáng)。雖然其對細(xì)胞增殖各個時期均能發(fā)揮作用，但主要作用在S期（DNA合成期），而且短期注射5-FU使得其活性物質(zhì)與靶細(xì)胞不能充分結(jié)合，從而導(dǎo)致藥效不佳。所以，長期持續(xù)給藥可延長腫瘤細(xì)胞暴露于5-FU的時間，延長對TS酶的抑制時間，使得血藥濃度維持恒定進(jìn)而增加其抗癌活性[8]。逄麗紅[9]以及大量研究表明5-FU進(jìn)行生化調(diào)節(jié)是切實可行的增效方法。加之上述CF藥物主要作用，三者共同使用可進(jìn)一步發(fā)揮協(xié)同作用，但需指出的是，筆者在實驗中對CF劑量的控制，嚴(yán)格遵守臨床推薦劑量，以避免因為CF劑量改變而引起的患者不適以及數(shù)據(jù)偏差。此外，5-FU和NVB屬于兩種作用靶點不同、副作用不重疊、單獨應(yīng)用均有效的抗癌藥物，兩藥聯(lián)合能在一定程度上提高療效[10]。

綜上所述，NVB聯(lián)合CF和大劑量5-FU治療晚期TNBC療效好，且毒副反應(yīng)在患者可承受范圍內(nèi)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-10-14）