鹽酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測

摘 要：鹽酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測作為高職藥物化學(xué)的綜合實訓(xùn)項目，涵蓋了分水法、攪拌回流操作、減壓蒸餾、鹽析法、共沸脫水法和薄層層析法等多項技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生綜合技能，提高職業(yè)素質(zhì)。

關(guān)鍵詞：鹽酸普魯卡因 穩(wěn)定性 檢測

中圖分類號：G4 文獻標識碼：A 文章編號：1673-9795（2013）08（a）-0100-01

鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，習(xí)慣名稱為奴佛卡因，為局部麻醉藥。作用強，毒性低。臨床上主要用于浸潤麻醉、阻斷麻醉或腰椎麻醉?！胞}酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測”作為高職藥物化學(xué)的綜合實訓(xùn)項目，涵蓋了分水法、攪拌回流操作、減壓蒸餾、鹽析法、共沸脫水法和薄層層析法等多項技術(shù)，可深化學(xué)生對理論知識理解，培養(yǎng)綜合技能，提高職業(yè)素質(zhì)。經(jīng)實踐效果顯著，其綜合實訓(xùn)的組合內(nèi)容介紹如下。

1 鹽酸普魯卡因的合成

鹽酸普魯卡由對-硝基苯甲酸與二乙胺基乙醇酯化，經(jīng)二甲苯共沸蒸餾脫水得硝基卡因。在稀鹽酸中用鐵粉還原得普魯卡因。與濃鹽酸作用后，冷卻下鹽析得到鹽酸鹽。

1.1 硝基卡因的制備

（1）制備方法：在裝有溫度計、分水器及回流冷凝器的250 ml三頸瓶中，加入對硝基苯甲酸15 g、二甲苯95 ml，攪拌下加入β-二乙胺基乙醇11g，加熱套維持144℃～146℃回流共沸帶水6小時。放置冷卻析出固體。將上清液轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，減壓蒸除二甲苯。殘余物以3%的鹽酸105 ml溶解，并與三頸瓶中的固體合并，減壓過濾，除去未反應(yīng)的對硝基苯甲酸。含硝基卡因濾液供還原使用。

（2）討論：羧酸和醇之間進行的酯化反應(yīng)是一個可逆反應(yīng)，平衡時，生成酯的量較少（約65.2%），利用二甲苯和水形成共沸混合物原理，將生成的水不斷除去，使酯化反應(yīng)趨于完全?？紤]到教學(xué)的需要和可能，將分水反應(yīng)時間定為6 h為宜。

也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細管堵塞，操作不方便。二甲苯和對-硝基苯甲酸必須除盡，否則將影響硝基苯甲酸產(chǎn)品質(zhì)量。

1.2 普魯卡因的制備

（1）制備方法：將得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計的250 ml三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0～4.2，充分攪拌下，于25℃分次加入經(jīng)活化鐵粉。溫度自動上升不超過70℃，待鐵粉加畢，于45℃保溫反應(yīng)2 h。抽濾，水洗兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉至pH7.8～8.0，沉淀反應(yīng)液中鐵鹽，抽濾，水洗滌兩次，再用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于55℃保溫10 min后抽濾，水洗一次，卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出為止，抽濾得普魯卡因，供成鹽使用。

（2）討論：鐵粉活化是除去其表面的鐵銹，除鐵時，溶液中有過量硫化鈉存在，加酸后形成膠體硫，加活性炭過濾可除去。

該反應(yīng)系放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次加入，以免反應(yīng)過于激烈。在反應(yīng)中鐵粉參加反應(yīng)生成綠色沉淀Fe（OH）2，接著變成棕色Fe（OH）3，然后轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏腇e3O4。若反應(yīng)過程中，不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏?，可能反?yīng)尚未完全，補加適量鐵粉繼續(xù)反應(yīng)。

1.3 鹽酸普魯卡因制備

（1）制備方法：將上步所得普魯卡因置于小燒杯中，冰浴冷卻，慢慢滴加濃鹽酸至pH5.5，加熱至50℃，加精制食鹽至飽和。升溫至60℃，加入適量保險粉，再加熱至65℃～70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10℃以下，過濾，即得普魯卡因粗品。

粗品置小燒杯中滴加蒸餾水至維持在70℃時恰好溶解，加入適量保險粉，于70℃保溫反應(yīng)10 min，熱過濾，自然冷卻有結(jié)晶析出，冰浴冷卻使結(jié)晶完全。過濾，用少量冷乙醇洗滌兩次，在紅外燈下干燥得鹽酸普魯卡因成品，產(chǎn)量約為8～10g，以對-硝基苯甲酸計算總收率（約24.5%～30.7%）。

（2）討論：鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須干燥，用水量嚴格控制，否則影響收率。嚴格控制pH5.5，以免芳胺基成鹽。

保險粉為強還原劑，可防止芳胺基氧化，同時可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤潔白，若過量，則成品含硫量不合格。

2 鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性

2.1 穩(wěn)定性實驗

標準液：0.2%對氨基苯甲酸樣液A。用合成的鹽酸普魯卡因配制0.4%樣液B。供試液：取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5ml，用0.1 N鹽酸調(diào)至pH2～3，沸水浴中加熱25 min作樣液C。取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5 ml，用0.1N氫氧化鈉調(diào)至pH9～10，沸水浴中加熱25min作樣液D。

取層析用硅膠GF2 54粉2.5 g，加0.5% CMC溶液7.5 ml，研磨成糊狀，涂鋪在平滑潔凈玻璃板（5×20 cm）上，分布均勻后，水平放在水平臺面上陰干。在層析板上，距下端邊緣2.5 cm處，分別用毛細管取樣液A、B、C、D點樣，層析槽中用丙酮與1%鹽酸（9∶1）混合液，傾斜上行法展開，展層后取出層析板風(fēng)干。

用對二甲氨基苯甲醛試液噴霧顯色，或在紫外分析燈下看展開的斑點，根據(jù)點樣液原點到展開劑上行的前沿距離與點樣原點到上行色點中心距離相比求出比移值Rf。

2.2 討論

鹽酸普魯卡因分子中含有酯鍵，溶液不穩(wěn)定，易被水解，水解后生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。

鹽酸普魯卡因水解速率受溫度和pH的影響較大，在pH3～3.5時最穩(wěn)定，在堿性、中性及強酸性條件下易水解。一定溫度下，水解速度隨氫氧離子濃度增加而加快。點樣管盡量小，斑點較小，展開色譜圖分離度好顏色分明。

3 鹽酸普魯卡因檢測

3.1 芳伯胺基反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約50 mg，稀鹽酸1 ml，0.1 moL/L亞硝酸鈉溶液4～5滴，振搖，加堿性β-萘酚數(shù)滴，即生成紅色偶氮沉淀。

3.2 酯水解反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約0.1 g，加2 ml水，加10%氫氧化鈉1 ml，即生成白色沉淀；酒精燈微火直熱，白色沉淀變?yōu)橛蜖钗?；在試管口覆蓋濕潤的紅色石蕊試紙，蒸氣使石蕊試紙變藍；放冷滴加鹽酸至析出對氨基苯甲酸白色沉淀。

3.3 氯離子反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約0.1 g，加2 ml水，硝酸5滴，硝酸銀試液5～10滴有白色沉淀；加入氨試液沉淀溶解，繼續(xù)加入則沉淀又生成。

3.4 討論

結(jié)構(gòu)中芳伯氨基可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加堿性β-萘酚試液生成猩紅色偶氮染料。游離芳伯胺基，對日光和空氣中的氧敏感，重金屬能促其氨基氧化。

鹽酸普魯卡因堿化后析出普魯卡因白色沉淀，沉淀初熱時熔融呈油狀物，繼續(xù)加熱則酯基分解，放出二乙胺基乙醇的堿蒸氣使?jié)駶櫦t色石蕊試紙變藍；熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化后析出對氨基苯甲酸白色沉淀。

參考文獻

[1]曹觀坤.藥物化學(xué)實驗技術(shù)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

[2]惠春.藥物化學(xué)實驗[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2006.