新輔助化療在晚期卵巢癌治療中的研究進展

[摘要] 卵巢上皮性惡性腫瘤是常見的婦科惡性腫瘤。多數患者在確診時已屬晚期（III～IV期），預后較差。臨床上常用初次腫瘤細胞減滅術（PCS），最大限度的切除盆腹腔內的腫瘤病灶。但是手術成功率偏低，許多病人難以達到減瘤標準。有學者提出對于晚期卵巢癌新輔助化療的概念，即先行化療后再行減瘤手術，從而提高手術成功率，改善預后。該文將新輔助化療的研究進展綜述如下。

[關鍵詞] 新輔助化療；晚期卵巢癌

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2013）05（b）-0185-03

卵巢上皮性惡性腫瘤，是婦科常見惡性腫瘤，也是死亡率最高的婦科腫瘤。由于其早期擴散的生物學行為、起病部位隱匿、無特異性的早期臨床癥狀等，約70%左右在確診時已屬晚期（III～IV期）?；颊?年生存率徘徊在19%～40%左右[1-2]。目前臨床常用的治療方案以手術治療為主，術后輔以化療、放療等綜合性治療方法。臨床上常用初次腫瘤細胞減滅術（PCS），最大限度的切除盆腹腔內的腫瘤病灶，使殘留腫瘤病灶直徑≤1cm，或肉眼不可見殘留病灶[3]。Bris[4]等學者認為，僅有42%的晚期卵巢癌患者能夠接受滿意的初次腫瘤細胞減滅術，但減瘤的徹底性是晚期卵巢癌預后獨立的、重要的影響因素[5-6]。Griffiths[7]等首先使用了新輔助化療（NACT）治療晚期卵巢癌?！?012卵巢癌包括輸卵管癌和原發腹膜癌臨床實踐指南》中指出“對于不適合接受手術的明確的III/Ⅳ期巨塊型腫瘤患者，可考慮新輔助化療+中間性細胞減滅術”。新版指南中標明支持證據由2A升為1級。

1 新輔助化療的概念與優點

廣義上卵巢癌的新輔助化療包括以下幾種：①通過活檢或腹水細胞學檢查證實為卵巢癌后，先行以鉑類藥物為基礎的化療再行腫瘤細胞減滅術。②初次腫瘤細胞減滅術未能達到理想的標準，術后予以化療后再次行手術治療。目前大多數認為的新輔助化療為第一種情況。

新輔助化療的優點主要有：①減小腫瘤體積，減輕腫瘤負荷，減少腫瘤與周圍組織的粘連，提高腫瘤切除率[8]。②減少術中臟器損傷，減少出血量，縮短手術時間，縮短平均住院時間，減少手術并發癥。③術前促進并發胸水、腹水的消退，改善圍手術期患者一般狀況，提高手術耐受性。

2 新輔助化療病例的選擇標準

對于晚期卵巢癌的患者，選擇進行初次腫瘤細胞減滅術或是新輔助化療仍然存在爭議。選擇病例需要有經驗的婦科腫瘤學?？漆t師對患者的情況進行全面的評估[10-11]。在進行新輔助化療前，應該獲得充足的病理學證據。

Vergote[12]等學者提出的新輔助化療的絕對適應癥為：①FIGO分期IV期；②肝門、腸系膜上動脈等部位的轉移灶>1 g。相對適應癥：①彌漫性腹膜轉移（>100 g）；②估計轉移病灶總量>1 kg；③大的塊狀腹膜轉移灶（>10 g）；④大量腹水（>5 L）；⑤WHO體能狀況達到2、3級。以上5個條件中滿足其中2項被認為應接受新輔助化療。Leuven大學醫院的學者[13]認為，新輔助化療的選擇標準應為：①病理學診斷的卵巢癌（或輸卵管癌）FIGO分期IIIc-IV期。②腸系膜上動脈周圍或肝門處的轉移灶>2 cm。③肝內轉移（多發性轉移或數個腹腔外轉移灶>2 cm）。④廣泛的累及腸道漿膜層，迫使腸道切除長度超過1.5 m。⑤估計轉移病灶超過1 kg。⑥患者一般情況無法耐受腫瘤細胞減滅術。

3 實施新輔助化療前病例評估方法

在實施新輔助化療前由專業的婦科腫瘤醫師對患者進行全面的評估十分重要，避免錯誤的選擇新輔助化療的病例，導致病情進展，失去手術機會，降低患者生存時間。臨床上常綜合應用2～3 種指標為新輔助化療實施提供篩選標準，主要有：

3.1 計算機斷層掃描

CT能較清楚的顯示盆腔內器官的解剖結構，且能夠在CT引導下進行穿刺活檢。有研究認為難以達到滿意的腫瘤細胞減滅術情況有：CT發現腹膜廣泛增厚，或轉移至脾、橫膈、肝、腸系膜根部、腎上腺、主動脈旁淋巴結等，轉移病灶直徑>2 cm。

3.2 磁共振成像

MRI主要優勢在于提供腫瘤與周圍正常組織間的高對比分辨率，對腫瘤結構的描述及分期的判斷有重要的指導意義。Kurtz研究發現MRI在卵巢癌分期評估方面的準確度為91%～95%，對于盆腔的轉移灶，其敏感性高于CT和超聲[14]。但也學者研究發現MRI和CT檢查在預測無法切除或難以達到滿意減瘤目的方面其準確性差異無統計學意義[15]。

3.3 正電子發射計算機斷層成像（PET）

目前認為PET與腫瘤標志物及其他影像學檢查相結合，可提高診斷準確性。對于盆腔內淋巴結轉移的靈敏度、特異度分別為79%、99%，而MRI為72%、96%，CT靈敏度為47%。檢測腹膜轉移的靈敏度為72%，而CT為45%[16]。PET的運用將有利于卵巢癌分期的準確性，有利于新輔助化療病例的選擇。但是其是否具有預測滿意減瘤效果的作用，仍尚待大樣本的研究證實。

3.4 CA125

對于CA125在減瘤手術可行性的預測方面尚有一定的爭議。Obeidat[17]等研究認為術前血清CA125水平臨界值在500 U/mL時其預測效能最高，CA125低于500 U/mL時，達到滿意減瘤術者為73%，而高于這一值時達到滿意減瘤術者僅有26%。靈敏性為76%，特異性為73%。Brockbank[18]等學者的研究認為其預測界值應為586 U/mL。目前，有學者對CA125預測手術徹底性提出了質疑，認為晚期卵巢癌手術范圍的擴大，CA125不能很好的預測手術的徹底性[19]。由于缺乏大樣本的前瞻性研究，單獨運用CA125預測晚期卵巢癌患者減瘤手術的滿意性還值得進一步研究。

3.5 腹腔鏡探查

腹腔鏡手術與傳統剖腹探查術相比，創傷小。且腹腔鏡具有放大作用，更加有利于發現橫膈、肝等臟器表面的微小病灶，有助于評估晚期卵巢癌減瘤手術可行性。若腹腔鏡發現腫瘤已廣泛轉移，可先行附件包塊切除或腫瘤組織活檢，術后根據病理類型和分期考慮進行新輔助化療。Fagotti[20]等設計了一個評分標準來判斷減瘤手術的可行性。①網膜餅狀；②腫瘤腹膜轉移；③腫瘤橫膈轉移；④腫瘤腸系膜轉移；⑤胃腸道侵潤；⑥肝轉移。符合以上任一項為2分，總分≥8分被認為無法達到理想減瘤程度。Fagotti[21]等的研究顯示利用腹腔鏡預測滿意減瘤手術的準確率達90%。有研究認為腹腔鏡探查后引起腹壁切口和盆腔內腫瘤轉移的風險增高，認為 CO2氣腹環境在術后穿刺路徑腫瘤轉移或種植中起到重要作用。但近年來研究發現CO2氣腹并非造成卵巢癌腹腔鏡術后腫瘤轉移播散的原因[22]。

4 新輔助化療實施方法

晚期上皮性卵巢癌目前常用的化療方案為卡鉑或順鉑聯合紫杉醇治療。紫杉醇聯合卡鉑與紫杉醇聯合順鉑對卵巢上皮性癌的療效相當[23]，其均為NCCN指南中的1級證據。對于新輔助化療的療程數，目前無統一標準，但常用3～4療程化療，每3周1次。但也有學者認為1～2療程較合理，一般不超過3個療程[24]。術前化療療程不宜過多，避免引起患者一般情況下降，無法耐受手術，也不增加術后對化療的耐藥性。應綜合患者臨床癥狀、體征及相關輔助檢查來評估化療的反應性及中間性手術的時機。

5 新輔助化療的效果評價

目前較多的研究認為，新輔助化療能夠增加滿意的腫瘤細胞減滅術機會，且圍手術期的并發癥較初次腫瘤細胞減滅術少，但是患者生存時間與總體生存率較傳統的初次腫瘤細胞減滅術差異無統計學意義。2010年，歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）進行了一項多中心隨機對照實驗[25]，納入718例FIGO分期為IIIc-IV期病例。隨機分為初次腫瘤細胞減滅術組與新輔助化療組。研究發現在接受新輔助化療后再行中間性細胞減滅術的患者有80.6%達到滿意的減瘤程度，而初次腫瘤細胞減滅術組僅為41.6%。另外新輔助化療組中圍手術期并發癥發生率明顯較低，其差異有統計學意義。但是在中位總生存期上（NACT組：30個月VS PDS 29個月）兩組差異無統計學意義。在Melissa[26]等一項6 844例晚期卵巢癌的研究中，4 827（71%）例進行初次腫瘤細胞減滅術，958（14%）接受新輔助化療，1 059（15%）接受姑息性化療。60%新輔助化療病例接受中間性減瘤手術，在手術切口大小、術后感染、胃腸道及肺部并發癥發生率均低于初次腫瘤細胞減滅術組，其差異有統計學意義。新輔助化療與初次腫瘤細胞減滅術對總體生存期影響的差異與卵巢癌的分期以及隨訪時間有關。Morrison[27]在最近發表的meta分析中也指出在中位總生存期以及生活質量評分上新輔助化療與初次腫瘤減滅術上無統計學差異。作者同時認為IIIa期和IIIb期卵巢癌標準的治療方法仍為初次腫瘤減滅術?？赡芘c新輔助化療組病例分期更晚，圍手術期一般情況較差，從而使其預后與初次腫瘤細胞減滅術組相比無明顯改善。

總的來說，新輔助化療是目前晚期卵巢癌的重要治療手段之一，多數的研究都證實了新輔助化療可以提高腫瘤細胞減滅術的滿意率，減少圍手術期并發癥的發生。但對于是否能延長生存時間尚存在爭議。目前兩個更大樣本量的前瞻性隨機對照研究已經完成，結果將于近期公布。相信更多的大規模多中心隨機對照臨床試驗以及循證醫學證據能夠使新輔助化療在晚期卵巢癌的治療提供更多的依據。

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（收稿日期：2013-03-28）