看基因治癌癥

2013年7月14日，美國國家癌癥研究所（NCI）發布了有史以來規模最大的癌癥相關基因變異數據庫。NCI在一份聲明中稱，基于基因組學研究的新數據庫，將對全球開放獲取，預計將有助于研究人員加快新藥的開發，同時能夠更好地將患者與療法進行匹配。

藥物必須針對癌癥特異性基因

NCI對全球公布迄今為止最大的癌癥相關基因變異數據庫再次證實現代醫藥發展的一個方向，疾病治療和藥物開發再也不是大眾時代，而是小眾時代，或分眾時代。也就是說，即便同樣患胃癌，每個患者的胃癌也是有差異的，因此需要進行個性化治療或小眾治療（分眾治療）。對同一癌癥的不同患者進行的不同治療就是個性化治療、定制治療或小眾治療。這既是今天的癌癥治療（推而廣之到更多的疾病防治）到了小眾時代的重要根據，也是當今生物醫學發展的趨勢之一。

NCI研究團隊對60株人類癌細胞系進行測序后，得到了一張針對身體不同部位癌癥特異性基因突變的詳盡列表。從這個公布的癌癥相關基因變異數據，可以獲知很多癌癥的藥物治療（化療）是否有效的原因，因為盡管是同一種癌癥，但用藥和靶向治療卻與癌癥基因變異或基因分型有關。例如，目前僅有一半的女性卵巢癌對順鉑有反應，而順鉑治療對另一半女性卵巢癌不管用。因為，同為卵巢癌，但由于基因變異，基因型或基因表型不同，同一種藥物不會對所有卵巢癌患者管用。

正是意識到這一點，現在治療黑色素瘤的藥物已經在小眾化。例如，羅氏（Roche）生產銷售的一種治療黑色素瘤的藥物只是靶向一種特定的基因突變，該突變存在于大約一半的黑色素瘤中，也即這種藥只對一半的黑色素瘤患者有效。輝瑞（Pfizer）的治療肺癌的藥物則是靶向于ALK基因中的一種突變，這種藥僅對約4%的肺癌患者有效。

癌癥進入小眾治療時代向臨床醫生和藥物生產企業提出了新的要求，對于前者是要求把靶向治療藥物與病人的基因組學或病人的基因型聯系起來，對于后者是要求生產與各類小眾病人基因型相匹配的有效藥物。如果不是根據癌癥的相關基因變異進行小眾治療和個性化治療，則既無療效或療效較差，又浪費時間、精力和錢財，更重要的是難以挽救病人的生命。

從乳腺癌治療獲得的啟示

根據癌癥相關基因變異或分類而選擇研發不同的藥物和治療方式也早就得到許多專業人員的認同。2013年7月初，美國科學院院士、人類致癌基因和第一個抑癌基因的發現者羅伯特·A·溫伯格在闡述乳腺癌的不同機理時就提出了對乳腺癌靶向治療和小眾治療的觀點。

溫伯格帶領的研究團隊發現，乳腺癌可分為至少5種不同的亞型。這些亞型又可以再細分為侵略性較小的管腔亞型及侵略性較強的基底亞型。侵略性較強的基底型乳腺癌經常遷移，在身體的其他遠端部位播種新的腫瘤。侵略性較小的管腔型乳腺癌的患者預后較好，而基底型乳腺癌患者的預后較差。2011年的一項流行病學研究顯示，基底型乳腺癌患者的5年生存率為76%，但其他乳腺癌患者的5年生存率大約是90%。

這兩種乳腺癌患者生存期差異較大的原因在于，一個叫做ZEB1的轉錄因子（基因）可以將基底型癌細胞轉化為高度惡性的癌癥干細胞。在預后要好得多的管腔型乳腺癌的細胞中，該基因似乎處于一種永久的關閉狀態。因此，溫伯格等人提出，除了對有不同基因變異的乳腺癌患者進行靶向治療外，還需要考慮如何阻止非癌癥干細胞不斷地補充和轉化為癌癥干細胞。例如，采用輔助療法抑制這種細胞的轉化，這同樣是一種癌癥的個性化治療。

治療腸癌也有同樣的機理

在2013年7月14日的《自然醫學》雜志上發表的一篇關于腸癌的文章同樣指出了由于基因不同或變異，腸癌有不同亞型，因此需要用不同的藥物進行小眾治療。英國劍橋大學癌癥研究中心的路易斯·費穆倫等人對90名二期腸癌患者的腫瘤樣本進行基因分析，發現可以分為3類。此后他們又對1100例腸癌患者的腫瘤樣本的基因進行分析，同樣發現能劃分為3種不同的腸癌亞型。

其中有兩種亞型是已知的，但超過1/4的患者盡管也患類似的腸癌，卻是一種未知的腸癌亞型，此前這種新亞型的腸癌從未被單獨劃分出來過。而且，患上這種新亞型腸癌患者的病情會比其他兩種更為嚴重，因為這種新亞型的腸癌不僅更具侵略性，并且對腸癌有較強治療效果的藥物具有更強的耐藥性。此外，這種新亞型腸癌還以不同于其他兩種腸癌亞型的方式進行擴散，因此也更難治療。

針對這一發現，臨床醫生，如英國癌癥研究中心臨床研究主任凱特·勞，認為，今后需要采取更加個性化的方法來治療癌癥，也即是針對不同亞型的同一類癌癥進行小眾治療，并且希望藥物公司能更早地開發出針對不同亞型腸癌的靶向治療藥物。

【責任編輯】張田勘