抗御艾滋病：呼喚疫苗和新藥

2011年的統計表明，正在研發的抗御艾滋病的疫苗、藥物和技術有88種，其中疫苗27種，抗艾滋病病毒（HIV）的藥物49種，針對艾滋病的免疫調節劑4種，用于治療艾滋病的基因療法5種，還有其他3種對付艾滋病的技術。

現在，盡管艾滋病的疫苗和藥物研發進展緩慢，但還是有一些值得肯定的結果，而且抗御艾滋病的藥物特魯瓦達（Truvada）在美國《時代》周刊評選的2012年十大醫學突破中位居第三。這些藥物和技術顯示，人類有可能最終征服艾滋病。

疫苗的機理和新疫苗

2006年，美國佛羅里達州立大學的肯尼斯·魯克斯教授對HIV表面的兩種蛋白質gp120和gp41進行分析后發現，它們是HIV入侵人T細胞的幫兇。此后研究人員意識到，可以利用這兩種蛋白制成艾滋病疫苗。當然，也可利用HIV的基因片段作為抗原來制成疫苗。

法國賽諾菲制藥一安萬特制藥集團的艾滋病病毒疫苗ALVAC是一種以金絲雀痘病毒為載體，搭載HIV的三種基因片段制成的疫苗。金絲雀痘病毒經過改造，不會引起人患病。而美國VaxGen公司則利用HIV的gp120蛋白經基因工程改造，制成AIDSVAX疫苗，經基因工程改造過的艾滋病病毒表面蛋白同樣不會致人患病。ALVAC疫苗先刺激人體免疫系統，讓其攻擊HIV，AIDSVAX疫苗則充當助攻手，以增強免疫反應。

但是，最初分別使用這兩種疫苗的治療效果并不理想，于是對這兩種疫苗進行了整合，成為一種新的稱為RV144的疫苗。2009年，這種聯合疫苗在泰國等地進行了試驗，共有1.6萬名成年人參與。試驗結果表明，RV144疫苗可以將艾滋病的感染率降低31.2％。

盡管試驗取得的降低艾滋病感染率31.2％的效果并不令人滿意，也未達到使用和推廣的標準，但這畢竟是一個首先獲得一定效果的抗御艾滋病的疫苗。不過，當初研究人員并不清楚RV144疫苗降低HIV感染的機理。如果能弄清其中的原理，則有助于改進這種疫苗，從而獲得更好的預防效果。

由美國國家衛生研究院的國家過敏和傳染病研究所資助的美國華盛頓郊區的沃爾特·里德陸軍研究院和杜克大學等其他25個醫療機構的研究人員，在2012年研究和分析了RV144疫苗可以保護一些受試者免于感染HIV的機理，從而為未來改善疫苗奠定了基礎。

研究人員發現，利用HIV包膜蛋白制成的疫苗有抗御HIV的功效的原因在于，疫苗誘導產生的特異性免疫球蛋白G抗體能結合到HIV包膜蛋7qJYVqupdyDu/7CLDtymow==白的特殊區域VIV2區。HIV的包膜蛋白是促進HIV入侵人體T細胞的重要幫手，但HIV的包膜蛋白有很多區域，不同的區域對介導HIV的入侵是不相同的。對HIV-1的包膜Gp120的基因測序發現，HIV-1有兩類區域，一是保守區（C區），二是可變區（V區）。現在已經確認的HIV的包膜蛋白區域有5個C區和v區。C區可能是天然暴露的表位，V區可能主要是保守的表位，也是介導HIV入侵T細胞的重要部位。

如果疫苗誘導的特異性抗體能結合到VIV2區域，就有可能阻止HIV感染人。而對疫苗受試者的研究也發現，正是免疫球蛋白G抗體結合到了VIV2區域才減少了他們的感染。

此外，對疫苗的研究也發現，由疫苗誘導產生的另一種抗體免疫球蛋白A也能結合到HIV的包膜上去，但與疫苗的保護效應呈反比，即免疫球蛋白A濃度越高，疫苗的效果越差。研究人員認為，免疫球蛋白A抗體是抗HIV包膜的另一區域，它有可能與疫苗誘導的抗HIV的作用產生了相互干擾。

基于這兩個發現，沃爾特·里德陸軍研究院的研究人員表示，將于2016年進行大規模的第二輪組合疫苗試驗，受試者主要是南非的異性戀者以及那些同泰國人保持同性戀關系的南非人。

研究人員期待，在第二輪大規模試驗中，組合疫苗應當至少將艾滋病的感染率降低50％。如果順利，也許在2019年會產生一種廣泛使用的抗御艾滋病的疫苗。

中國的組合疫苗

艾滋病疫苗是世界各個國家的研究人員都在積極探索的課題。現在，研發的艾滋病疫苗不僅有多種類型，而且免疫方法和原理上也多種多樣。目前研發的疫苗主要包括傳統疫苗（滅活疫苗和減毒活疫苗）、病毒樣顆粒疫苗、合成肽疫苗、蛋白亞單位疫苗、DNA疫苗、活載體疫苗，但是，迄今沒有一種獲得滿意效果。

中國疾病預防控制中心與國藥中生北京生物制品研究所聯合研制的“核酸疫苗與重組天壇痘苗聯合免疫艾滋病疫苗”是一種聯合疫苗，前一部分是DNA疫苗，后一部分是重組痘苗病毒疫苗，前者的作用是初始免疫，后者的作用為加強免疫。

具體的制作是，DNA疫苗是根據云南省HIV陽性的靜脈吸毒者量身定做的，從感染者外周血單核細胞中提取HIV的DNA，經過擴增基因組并測序后得到，并用以制成疫苗。而重組痘苗病毒疫苗不同于國際上以前采用非復制型病毒載體為主的技術路線，而是以我國消滅天花的疫苗——復制型痘苗病毒天壇株為載體研制而成。通過基因技術，將艾滋病病毒片段截取下來，放在治療天花的疫苗載體上，培養出新疫苗。這是目前在全球研發的疫苗中從來沒有過的新載體，而且，這種疫苗是“活疫苗”。“活疫苗”安全性不如“死疫苗”，但造價低，效果較強，持續時間長久，有利于成功后的推廣使用。

中國的聯合疫苗在2012年前已進行了動物試驗和人體一期試驗。

聯合疫苗的動物試驗有小鼠、家兔、恒河猴等，都證明了疫苗100％的安全和有效。尤其是對12只恒河猴的試驗顯示了較好的效果和較大的安全性。對恒河猴采用了對比試驗，有的注射3針DNA疫苗后，再加一針“痘苗”；有的只注射DNA疫苗；還有的只注射“痘苗”。結果表明，采用3+1試驗的動物免疫效果明顯好于其他兩組。對3+1組猴子的檢查表明，3針DNA疫苗后再加入關鍵一針“痘苗”，猴子的免疫反應明顯增強，抗體陽性轉化率及細胞免疫反應陽性率均為100％。這表明，猴子體內生成了抗御艾滋病病毒的有效屏障。同時，對恒河猴進行解剖、病理、血液學、血清學等多個方面檢查，證明其身體狀況正常，體重和食欲也未受任何影響。

此后，這種聯合疫苗對48名受試者進行了人體一期試驗，結果表明，疫苗的安全性良好，免疫原性強，可誘導受試者產生抗艾滋病病毒的體液和細胞免疫反應，而且48名受試者沒有出現任何不良反應。

2012年8月，研究人員又用聯合疫苗在北京佑安醫院對31人進行二期人體試驗。這是世界上使用復制型活病毒載體研制的艾滋病疫苗首次進入二期臨床試驗。受試者先接種3針DNA疫苗，每針間隔1個月，隨后根據隨機分組，在不同的間隔時間后注射“痘苗”，這就能顯著增強誘導的體液和細胞免疫反應，比單獨使用DNA疫苗更有優勢。

在2012年進行的聯合疫苗人體二期試驗中還采用了一種新的方式——電脈沖式注射。過去和現在的DNA疫苗一般通過簡單的肌肉注射方式進行免疫，這會導致疫苗中有效成分不能準確地投送到目的地，疫苗的免疫原性會較低。而國外動物試驗發現，如果使用電脈沖式注射技術會顯著增強DNA疫苗在動物體內誘導的免疫反應。

為此，中國的聯合疫苗二期人體試驗選取一組受試者進行電脈沖式注射，該組受試者當然也是采用3+1的方式，但前3支DNA疫苗采取電脈沖式注射，而后一針是常規注射“痘苗”，以此來比較電脈沖式注射疫苗是否會增加疫苗的免疫作用。

如果中國的聯合疫苗二期人體試驗在一段時間后獲得成功，就可以進行較大規模的三期人體試驗了，如果三期試驗成功，聯合疫苗將會成為全面推廣使用的一種艾滋病疫苗。

抗艾藥物特魯瓦達獨領風騷

傳統的被稱為雞尾酒療法的抗御艾滋病的藥物是選用核苷和非核苷類等藥物組成，它們可以組成4套國際公認的雞尾酒療法方案來治療艾滋病。

盡管雞尾酒療法目前已成為標準的抗艾滋病藥方，但它只能通過患者的日常服用來抑制體內HIV的復制，以減緩病情，延長生命。而且，這種療法副作用較大，服用復雜，容易形成藥物依賴，成本也偏高。

2012年，一種新的抗御艾滋病的藥物獨樹一幟，不只為患者，也為正常人帶來了希望，因為服用這種藥物也能讓正常人免受HIV的感染。這種藥物就是特魯瓦達，它結合了兩種抗病毒藥物，是抗御艾滋病的藥物新星，也被美國《時代》周刊評選入圍2012年十大醫學突破。

2012年7月16日美國食品與藥物管理局（FDA）正式批準使用特魯瓦達作為預防艾滋病病毒感染的藥物。此前，該藥物的生產公司美國吉利德生物技術公司向FDA提交了特魯瓦達的研發情況和上市申請。特魯瓦達在2004年面世后是作為治療藥物使用的，可與其他抗逆轉錄病毒藥物，如齊多夫定、司他夫定等一道用于年齡在12周歲以上艾滋病病毒感染者的治療。

但從2010年開始的使用特魯瓦達的情況表明，特魯瓦達可以作為有治療和預防雙重效果的藥物。特魯瓦達能有效減少那些與艾滋病病毒感染者接觸的高危健康人群感染的機會。每天定量服用特魯瓦達，同時配合使用安全套的同性戀、雙性戀者與攜帶艾滋病病毒的伴侶接觸后，感染病毒幾率下降42％。同時，2011年的一項研究也表明，其性伴侶是艾滋病病毒感染者的異性戀伴侶服用特魯瓦達后，感染HIV的幾率降低了75％。

特魯瓦達的治療和預防雙重效果源于它是兩種艾滋病治療藥物的結合體（主要成分為恩去他濱和提諾福韋），特魯瓦達主要適用于那些尚未感染艾滋病病毒但是已經同艾滋病患者有性行為的人群，因此，這種治療方法被稱為暴露前預防。根據FDA的批準公文，使用特魯瓦達需要患者每日服用一次。但這也引起了一些質疑，因為對于服用者來說，每天不間斷服藥可能較難做到，而且如此下來每年會花費數千美元，這也讓普通收入者難以承受。

盡管如此，FDA抗病毒藥物部主任伯恩·克朗特表示，如果使用特魯瓦達，到2015年，美國境內的艾滋病感染病例可下降1／4，因為獲批上市銷售的特魯瓦達將起到主要預防作用。

FDA在審批文件中強調，該藥物僅僅是預防類藥物，并非是治療藥物。醫生開處方之前必須熟悉特魯瓦達的全部信息和藥理作用，確定治療對象是那些尚未感染艾滋病病毒的人群。此外，按照預防類藥物的使用標準，患者服用這種藥物的周期是三個月。

特魯瓦達能否達到人們所預期的抗御艾滋病的效果，需要未來的服藥結果來驗證，同時上述艾滋病疫苗也需要時間來試驗。

【責任編輯】張田勘