燈盞花藥理作用研究進展

關(guān)鍵詞：燈盞花；化學成分；藥理作用；綜述

中圖分類號：R2856文獻標識碼：A

文章編號：1007-2349（2013）02-0061-04

燈盞花又名燈盞細辛，為菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breuiscapus（Vant）Hand]一Mazz的干燥全草，主要分布于我國西南地區(qū)，其中98%左右分布在云南，是云南特有的山地中藥材。首載于《滇南本草》，現(xiàn)行《中國藥典》一部予以收載，具有散寒解表、祛風除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡、消炎止痛等功效[1]。燈盞花制劑自20世紀70年代開始應用于臨床上，主要用于缺血性心腦血管病的治療，近年來在老年性癡呆、肺心病、肝硬化、眩暈癥、腎衰、糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等疾病的治療方面，也收到了良好效果。本文就燈盞花的藥理作用、臨床用途等方面的研究進展進行綜述。

1化學成分

目前從燈盞花植物中分離、鑒定出的化合物類型有黃酮類，咖啡酸酯類，芳香酸及其它類等。為進一步闡明燈盞花的化學成分，李菁等[2]對燈盞花的乙醇提取物進行了分離，得到十二個化合物，分別鑒定為槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、5，7-二羥基色原酮、3-O-咖啡酰-γ-奎尼內(nèi)酯、柚皮素、3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、3-O-咖啡酰奎尼酸、4-O-咖啡酰奎尼酸和綠原酸[3～5]。

2藥理作用

21對器官血流和血流動力學的影響李玲等研究發(fā)現(xiàn)燈盞花總黃酮能減輕異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血性損傷；靜脈注射燈盞花總黃酮100 mg·kg-1能明顯降低麻醉大鼠血壓，并不加快心率和增強心肌收縮力，對其它血流動力學參數(shù)影響亦不明顯。由于血壓下降，減輕了心臟后負荷，從而降低了心肌耗氧量，射血阻抗降低，使心縮期相對縮短，舒張期相對延長，利于冠脈灌流，改善了心肌供血。胡國鈞等研究發(fā)現(xiàn)，在狗離體腦血管實驗中，燈盞花黃酮能明顯降低大腦中動脈的張力，對5-HT收縮基底動脈的作用以及15-甲基前列腺素F2a收縮大腦中動脈的作用。另有離體試驗表明，燈盞花素能對抗苯腎上腺素及氯化鋇引起的離體大鼠主動脈平滑肌環(huán)的收縮，但不能拮抗5-羥色胺的縮血管作用，其作用可能與拮抗鈣調(diào)素有關(guān)。蘆少敏[6]觀察研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素對腔隙性腦梗塞患者血液流變指標也有調(diào)節(jié)作用。

22改善血液流變學將燈盞花素注射液40 mL加入250 mL液體中靜滴，1次/d，20 d為一療程，用于治療缺血性腦病。結(jié)果能明顯降低血漿粘度、紅細胞聚積指數(shù)及紅細胞壓積、TCD（經(jīng)顱多普勒）的平均速度、頻譜、頻窗明顯改善，其療效明顯優(yōu)于對照藥丹參注射液。宋艷等[7]研究表明，燈盞花乙素苷元能明顯降低血瘀模型大鼠低切變率下的全血表觀黏度，提示其對于降低毛細血管血液黏度，緩解小血管血栓形成具有較好的作用。

23改善微循環(huán)燈盞花素對由高分子右旋糖酐引起的動物大腦、軟腦膜及腸系膜微循環(huán)障礙都有明顯改善。其作用表現(xiàn)在舒張血管，降低血管阻力；血流加快，流態(tài)由粒流、絮流變?yōu)榫€流；紅細胞解聚[8]。另有試驗表明，燈盞花素可改善豚鼠耳蝸外側(cè)壁微循環(huán)[9]。

24對凝血功能的影響動物試驗表明，燈盞花能夠明顯抑制缺血后血小板聚集功能、TXB2 和TXB2 /6-酮-PGF1a比值的增高，并且能夠恢復冠脈阻斷后6-酮PGF1a的水平[10]；抑制內(nèi)皮細胞6-酮-PGFla的生成，對白細胞TXB2 生成無影響，但明顯加強鈣離子載體刺激LTB4 生成，表明燈盞花對血細胞與內(nèi)皮細胞的花生四烯酸代謝有不同影響[11]。

25抗缺血再灌注損傷蛋白激酶C（PKC）與腦組織缺血性損傷有密切關(guān)系。有研究表明，燈盞花素對腦缺血的保護作用與一氧化氮（NO）無關(guān)，其主要是通過抑制PKC、增加局部腦血流量（rCBF）和降低缺血腦組織內(nèi)中性粒細胞的粘附浸潤而實現(xiàn)的[12]。王雪松[13]研究表明燈盞花素明顯減少大鼠腦缺血后腦梗塞面積，減輕腦缺血后神經(jīng)功能缺損，顯著減少缺血邊緣區(qū)神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量，減輕缺血邊緣區(qū)神經(jīng)元損害，具有顯著的腦保護作用。而這可能與其重建缺血腦組織的血液循環(huán)、改善神經(jīng)元的代謝有關(guān)[14]。徐光等[15]測定了19種黃酮類化合物對PKC活性的影響，其中燈盞花素對PKC的抑制作用最強，這種作用并不因二油酰甘油酯或底物組蛋白的濃度增加而逆轉(zhuǎn)，說明其對PKC屬于非競爭性抑制。陳小夏等[16]研究證明，燈盞花素對腦缺血再灌注引起的Na+-K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性降低有明顯的抑制作用，能不同程度地降低腦含水量和MDA含量，提高SOD、CAT和GSH-Px活性，保護Na+-K+-ATP酶活性。提示燈盞花素可保護腦組織抗氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應，減輕自由基對腦組織的損害，對缺血再灌注損傷腦組織有保護作用。郭澤云等[17]用沙土鼠制作腦缺血再灌注模型，研究表明燈盞花素可減少缺血后腦組織海馬神經(jīng)元死亡數(shù)量，增加神經(jīng)元的密度，對沙土鼠腦缺血海馬神經(jīng)元遲發(fā)性損傷有保護作用，其作用機理與燈盞花素抗鈣內(nèi)流有關(guān)。李芳等[18]通過用大鼠在體心臟模擬臨床缺血再灌注損傷病理變化研究實驗結(jié)果，提示燈盞花素可以抑制再灌注心肌細胞的凋亡而具有心肌細胞的保護作用，其作用機制可能是通過下調(diào)Caspase-3蛋白的表達來實現(xiàn)的。胡玲[19]通過檢測模型中各組大鼠子宮缺血30min、再灌注60 min時血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）的變化，以及子宮組織中超氧化物岐化酶（SOD）活性和bcl-2蛋白表達的變化，并觀察子宮病理組織學改變后得出，燈盞花素對大鼠子宮缺血再灌注損傷有保護作用，其機制可能與其增強SOD活性和上調(diào)bcl-2蛋白表達有關(guān)。

26改善腦功能提高記憶力及延緩衰老作用服燈盞花素3個月后，可使老年大鼠腦、肝、腎血流量明顯增加，腦供血及腦衰老性組織學改變得到改善，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺也有恢復，迷宮測試中學習和記憶能力都有明顯提高[20]。

27減輕腎臟免疫病理損傷腎病綜合征臨床發(fā)病率高，反復發(fā)作是其主要特點。治療腎病綜合征主要是以細胞毒藥物或糖皮質(zhì)激素治療為主，由于長期大量應用激素會對機體產(chǎn)生一定程度的副作用，并產(chǎn)生耐藥性、依賴性等，使激素的應用有一定局限性。應用中藥治療腎病綜合征或輔助激素治療腎病綜合征效果較為明顯，近年來關(guān)注度較高。馬新博等[21]通過實驗研究結(jié)果表明，燈盞花素能明顯抑制AN大鼠腎組織MCP-1 的表達、減輕腎臟免疫病理損傷、降低24HUP等，對AN鼠腎臟起到保護作用，其作用與糖皮質(zhì)激素類似，燈盞花素與糖皮質(zhì)激素合用降低MCP-1 的表達等作用更為顯著。顏池等[22]通過研究表明，燈盞花素對阿霉素腎病模型鼠具有降低24 h 蛋白尿、減輕腎臟病理損傷作用，其作用與強的松相似，療效略差。燈盞花素與激素聯(lián)用可較單純使用激素治療進一步減輕實驗鼠腎臟組織細胞損傷，改善阿霉素腎病鼠腎臟結(jié)構(gòu)病變等。

28對小鼠肝損傷的保護作用楊淑艷等[23]采用異煙肼和利福平灌胃造成肝損傷模型，分別檢測各組小鼠肝指數(shù)和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的活性、肝組織勻漿丙二醛（MDA）的含量、超氧化物歧化酶活性及肝組織病理學變化。研究表明，中藥燈盞花素具有抗氧化增強活性，提高機體對自由基的清除能力本實驗通過檢測肝組織中MDA含量和SOD 的活性來評價肝脂質(zhì)過氧化損傷的程度。結(jié)果顯示，燈盞花素能顯著降低肝組織MDA的含量，并能提高肝勻漿中SOD的活性，說明燈盞花素對抗結(jié)核藥所致小鼠肝損傷的保護作用是通過抑制脂質(zhì)過氧化反應而起作用。

29對大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用葉立等[24]用燈盞花素高、中、低濃度作用于大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞（rBMECs）24h后，加入谷氨酸培養(yǎng)，MTT法檢測rBMECs細胞活性，并測細胞中LDH水平、MDA水平和SOD活性。結(jié)果谷氨酸使原代培養(yǎng)的rBMECs 明顯受到損傷，燈盞花素高、中濃度可顯著對抗谷氨酸造成的rBMECs損傷，抑制LDH釋放，降低MDA水平，增強 SOD活性。結(jié)論燈盞花素對谷氨酸所致原代培養(yǎng)的rBMECs損傷具有明顯的保護作用，其機制與增強細胞抗氧化能力有關(guān)。

210對家兔肥厚心肌室性心律失常的影響為研究燈盞花素對家兔肥厚心肌室性心律失常的影響，李波等[25]采用腹主動脈縮窄術(shù)制備家兔心肌肥厚模型，制備兔左心室楔形心肌塊，利用浮置玻璃微電極法同步記錄楔形心肌塊內(nèi)、外膜心肌細；測心臟質(zhì)量（HW）、體質(zhì)量（BW）和左心室游離壁厚度（LVT）。觀察各組QT間期內(nèi)、外膜心肌細胞跨膜動作電位以及跨室壁復極離散度（TDR）程序電刺激誘發(fā)室性心律失常。記錄跨膜動作電位復90% 的時程（APD），早期后除極（EAD）和 尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（Tdp）的發(fā)生率。

211對大鼠學習與記憶能力的干預作用謝雄根等[26]采用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎法建立VD樣學習記憶障礙的大鼠模型，采用 Morris試驗如定位航行和空間探索試驗測定大鼠的空間學習記憶功能，觀察造模后大鼠血清中超氧化物歧化酶SOD活性和丙二醛MDA含量。燈盞花素治療后，VD大鼠定位航行試驗的逃避潛伏期縮短；空間探索試驗的跨越平臺次數(shù)增加，SOD活性升高和 MDA含量降低。結(jié)果得出燈盞花素能明顯改善VD大鼠的空間記憶，其可能機制是通過抑制氧化應激而發(fā)揮作用的。

212對高脂血癥患者治療作用余小平[27]用25例高脂血癥患者予燈盞花素注射液加入生理鹽500mL稀釋后緩慢滴注，每日1次，療程2周。治療前后作血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）及超氧化物歧化酶、丙二醛、一氧化氮、血漿內(nèi)皮素、氧化低密度脂蛋白等指標檢測。結(jié)果：治療后患者TC、TG、LDL-C、MDA、Ox-LDL、ET均有明顯降低、SOD、NO、HDL-C 均有不同程度的升高。通過上述實驗，觀察到燈盞花素注射液治療高脂血癥療效明顯，其機制與增強高脂血癥患者抗氧化酶活性、減輕脂質(zhì)過氧化損害、保護患者血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

213對痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期的治療應用王瑞[28]選擇108例符合納入標準的痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者，隨機分為對照組 54 例和治療組54例。治療組在對照組治療（中藥痛風膠囊，西醫(yī)常規(guī)療法）基礎上加用燈盞花素注射液。2組療程均為14d。結(jié)果治療組總有效率優(yōu)于對照組；兩組治療后血尿酸值與P治療前比較差異有統(tǒng)計學意義；療程后結(jié)束后治療組血尿酸值明顯低于對照組。因此可以看出，燈盞花素注射液聯(lián)合中藥痛風膠囊，西醫(yī)常規(guī)療法治療痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作療效優(yōu)于只內(nèi)服中藥痛風膠囊和西醫(yī)常規(guī)治療。

3不良反應

胡燕琴[29]收集4年內(nèi)所在醫(yī)院應用燈盞細辛注射劑致不良反應（ADR）34 例案例進行綜合分析。燈盞細辛注射劑所致不良反應中，ADR出現(xiàn)最短的時間為5 min，最遲為連續(xù)用藥10d發(fā)生，發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)22例（2472%）、心血管系統(tǒng)20例次（2247%）、全身20例次（2247%），皮膚及附件15例次（1685%），消化系統(tǒng)12例次（1348%），合計89例次。另外，梁滿軍等[30]對燈盞花素注射液的不良反應也進行了總結(jié)，其中以過敏反應，過敏性休克、蕁麻疹、瘀斑、低血壓為常見。臨床應重視燈盞細辛注射劑使用過程中的監(jiān)測，制藥企業(yè)應進一步提高藥物純度和生產(chǎn)工藝，完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，避免不良反應的發(fā)生。

4小結(jié)

燈盞花素目前主要用于療腦梗死、治療冠心病、心絞痛，使用率比較高，上市的有普通片劑、顆粒劑、注射劑、注射粉針劑等，以注射劑最為常見。因其為中藥注射液，化學成分復雜，有效成分純度不高，易導致ADR 的發(fā)生。而且藥品制劑工藝不穩(wěn)定，產(chǎn)品的不同批次間的質(zhì)量也不同。燈盞花素注射液與其他藥物配伍使用時，由于 PH 的變化較大，有效成分溶解度降低，與其他藥物產(chǎn)生聚合物易出現(xiàn)沉淀析出、溶液混濁、顏色變化等現(xiàn)象，臨床使用時應嚴格按照藥品使用說明書，注意用藥配伍禁忌。企業(yè)應對藥品原料的提取工藝加以改進，減少高分子抗原性物質(zhì)。同時，在質(zhì)量標準項目中應增加抗原性物質(zhì)檢查的內(nèi)容。另一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)與醫(yī)療機構(gòu)配合，應積極開展對中藥注射液臨床不良反應和配伍禁忌的研究，盡快完善說明書內(nèi)容，指導臨床安全用藥。燈盞細辛注射液無論是首次用藥還是連續(xù)使用，都要在輸液過程中密切觀察患者的病情及用藥反應；一旦出現(xiàn)異常，應立即停止輸液，避免嚴重的ADR發(fā)生。

目前，對于燈盞花的化學成分研究已經(jīng)有了比較全面的了解。但其藥理作用的研究還不夠完善，特別是在細胞水平和分子水平上對其作用機制的研究尚需進一步深入；燈盞花在動物及人體內(nèi)的藥代動力學研究也很少報道；燈盞花臨床應用的主要劑型為片劑和注射液，應針對不同的疾病特點，加快新劑型的研究。對其定量方法的研究報道主要以高效液相色譜方法為主，需要開發(fā)更加快速有效的檢測方法。總之，對燈盞花的研究尚需深入開展。

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