恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙型肝炎的臨床效果分析

沈艷平 張建成

湖南省資興市第一人民醫(yī)院，湖南資興 423400

乙型肝炎是危害全球健康的一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題， 全球有超過(guò)20 億人感染乙型肝炎病毒， 其中我國(guó)約有1.2 億乙肝病毒感染者，每年大約有100 萬(wàn)人死于乙肝所導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化甚至肝癌[1]。 早期慢性重型乙型肝炎臨床較為多見(jiàn)，病死率高，因此提高早期慢性重型乙型肝炎的治療效果對(duì)患者預(yù)后極為重要。 目前治療早期重型肝炎的藥物以抗病毒藥物為主，糖皮質(zhì)激素雖可用于重型肝炎，但由于可能出現(xiàn)的加重感染、出血和促進(jìn)病毒復(fù)制等因素一直存在爭(zhēng)議。 目前,隨著抗病毒治療的不斷進(jìn)展和質(zhì)子泵抑制劑及強(qiáng)有力抗生素的發(fā)展, 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用已變得相對(duì)安全。 國(guó)內(nèi)使用較多的抗病毒藥物有拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等，恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，作用于病毒DNA，抑制病毒復(fù)制。 為了探討恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙型肝炎的臨床效果，該研究選取該院2010年2月—2011年8月該院收治的6 例患者，聯(lián)合使用恩替卡韋與糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙肝患者，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的早期慢性重型乙肝患者60 例，其中男性41例，女性19 例，年齡18～63 歲，平均（38.3±10.2）歲。 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及感染病學(xué)分會(huì)制定的 《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且符合以下條件: ①血清HBsAg 續(xù)陽(yáng)性6 個(gè)月以上, 血清P CR HBVDNA 定量>104 copies/mL，且未進(jìn)行過(guò)核苷(酸)類似物抗病毒治療,無(wú)HAV、HCV、HDV、HEV、HIV 重疊感染; ②無(wú)消化道潰瘍及消化道出血; ③無(wú)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及大量腹水; ④無(wú)肝腎綜合征、肝性腦病及合并細(xì)菌或真菌感染; ⑤排除藥物、酒精和自身免疫性肝病；⑥無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證。 將60 例患者隨機(jī)平均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。

1.2 方法

兩組患者均給予支持治療、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、保肝、退黃及防治并發(fā)癥等綜合治療， 對(duì)照組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療：恩替卡韋0.5 mg，1 次/d，口服。 實(shí)驗(yàn)組在取得患者知情同意后，在綜合治療和抗病毒治療的基礎(chǔ)上，每日加用地塞米松滴注，第1 周10 mg/d，第2 周5 mg/d，第3 周3 mg/d，第4 周改用強(qiáng)的松20 mg/d， 口服, 以后每周逐減強(qiáng)的松5 mg 至停用, 使用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間為7 周，在用激素治療的同時(shí)，給予泮托拉唑靜滴或口服以防消化性潰瘍，5%碳酸氫鈉口腔護(hù)理以防真菌感染。

1.3 觀察項(xiàng)目及指標(biāo)

治療前后嚴(yán)密觀察患者臨床癥狀、體征變化及不良反應(yīng)等情況。 所有病例治療前均檢查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血糖、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、病毒學(xué)肝炎血清標(biāo)志物、血清HBV DNA 定量（PCR 法），治療期間每周復(fù)查1 次血常規(guī)、 肝腎功能、凝血酶原時(shí)間，每?jī)芍苡脽晒舛縋CR 法檢測(cè)HBV DNA 定量。以治療后第8 周為觀察終點(diǎn)。

1.4 療效判斷

顯效：臨床癥狀消失，肝功能、凝血功能好轉(zhuǎn)接近正常；有效：臨床癥狀明顯改善，肝功能、凝血功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)指標(biāo)部分恢復(fù)正常；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善，肝功能、凝血功能無(wú)顯著好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)惡化，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善，或治療過(guò)程中死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS12.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)帶護(hù)具進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)注差（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)

2 結(jié)果

2.1 治療效果對(duì)比

實(shí)驗(yàn)組顯效13 例，有效15 例，無(wú)效2 例，有效率93.3%；對(duì)照組顯效10 例，有效12 例，無(wú)效8 例，有效率73.3%。比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 治療效果

2.2 生化指標(biāo)

兩組患者治療8 周后肝功能變化的比較、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 治療前后肝功能指標(biāo)和凝血酶原活動(dòng)度水平比較

2.3 兩組治療過(guò)程中血清HBVD NA 水平變化

治療組與對(duì)照組治療前血清PCRHBVDNA 水平分別為(5.6±1.6)、(5.2±1.5)lgcopies/mL，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),第8 周末時(shí), 治療組血清HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率為70%(21/30), 而對(duì)照組為76.7 %(23/30),兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。

2.4 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組使用激素后出現(xiàn)嚴(yán)重感染2 例，帶狀皰疹1 例，類固醇型糖尿病1 例，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到控制緩解。 對(duì)照組出現(xiàn)嚴(yán)重感染1 例。 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

慢性重型乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 往往是多種因素共同作用的結(jié)果，免疫因素和病毒因素相互作用是最主要的因素,而乙型肝炎病毒( HBV ) 是激發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的啟動(dòng)因素。肝損害持續(xù)存在的根本原因就是HBV 感染, 重型肝炎的形成是肝細(xì)胞在肝炎基礎(chǔ)上再次受病毒特異的免疫攻擊及內(nèi)毒素血癥直接或間接損傷肝細(xì)胞所致[3]。

恩替卡韋(ADV)是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，通過(guò)磷酸化后轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，后者為HBV DNA 多聚酶的天然底物，從而達(dá)到抑制病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制的作用。恩替卡韋的另一種抑制作用是整合到病毒DNA 終止DNA 鏈的延長(zhǎng)，從而消耗HBV DNA 庫(kù)[4]。

糖皮質(zhì)激素是廣譜免疫抑制劑， 在治療過(guò)程中可以抑制體內(nèi)過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞免疫引起的肝細(xì)胞損傷， 防止殺傷性T 細(xì)胞對(duì)HBV 感染的肝細(xì)胞的破壞，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的功能[5]。 此外糖皮質(zhì)激素能抑制單核-吞噬細(xì)胞釋放炎性因子， 穩(wěn)定肝內(nèi)微環(huán)境，并且促進(jìn)抑制性T 細(xì)胞，間接對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，減少對(duì)肝細(xì)胞的損害。

該研究實(shí)驗(yàn)組在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用小劑量的糖皮質(zhì)激素治療可以發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的治療有效率顯著高于對(duì)照組，而在各項(xiàng)生化指標(biāo)上可以看出實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明小劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)治療效果具有積極作用。 筆者認(rèn)為超過(guò)劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)身體具有損傷作用，該研究中使用小劑量糖皮質(zhì)激素后實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)2 例嚴(yán)重感染， 帶狀皰疹1 例，類固醇型糖尿病1 例，對(duì)癥處理后均得到緩解，與對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而且血清HBVDN A 陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明小劑量糖皮質(zhì)激素治療安全有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述， 恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素在治療早期慢性重型乙型肝炎具有很好的療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床廣泛應(yīng)用。

[1] 黃平，楊永峰，鐘華平.恩替卡韋和拉米夫定治療慢性重癥肝炎的臨床觀察[J].肝臟，2008，13(1)：85.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23(5)：121-131.

[3] 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床[M].3 版,北京: 人民衛(wèi)生出版社,2006：662-665.

[4] 陳尚軍，金生源，朱長(zhǎng)恩.替卡韋治療重度(重型)慢性乙型肝炎的體會(huì)[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，30(2)：116-117.

[5] 李映菊，汪煜華，彭忠田.糖皮質(zhì)激素治療早期重型肝炎最佳方案初探[J].南華大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，38(1)：80-83.