1－（2－芳氧基吡啶－3－甲酰基）－2－羧基四氫吡咯的合成研究

仝浩勝，劉永鵬，楊 慧，左雙全

葉 茂，彭龍斌，龔銀香 （長江大學化學與環境工程學院，湖北 荊州434023）

類胡蘿卜素生物合成需要多種酶的參與。類胡蘿卜素生物合成抑制劑通過抑制這些酶而起到殺死植物的作用。經類胡蘿卜素生物合成抑制劑處理后的植物最明顯的癥狀是產生白化葉片。目前，研究最為透徹的作用點是八氫番茄紅素去飽和酶 （phytoene desaturase，PD酶）［1－5］。吡氟酰草胺 （diflufenican）是已商品化的除草劑，其以PD酶為靶標，非競爭性地抑制PD酶，從而導致植株內的八氫番茄紅素大量積累，植物死亡［6－7］。以類胡蘿卜素生物合成為作用點，確保了動植物之間的選擇毒性，具有高效、低毒的特點，成為新型除草劑開發的熱點。下面，筆者以吡氟酰草胺為先導化合物，在芳氧煙酰基結構上引入氨基酸結構，希望因此而增加藥物在植物體內的傳導能力，從而獲得性能更為優異的除草劑候選品種。研究合成了3個未見文獻報道的含取代氨基酸的芳氧煙酰胺類化合物，其合成路線如下：

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

美國Brucker AV 300型核磁共振儀 （TMS為內標，CDCl3為溶劑）；美國NICOLET670FTIR鍺鏡面紅外光譜儀；WRS－1A／B熔點儀；3氰基－2－氯吡啶 （工業品，購自青州市奧星化工有限公司，未純化）；NaH （60%）；其他所用藥品均為分析純或化學純。

1.2 芳氧煙酸的合成

在100ml干燥三口燒瓶中加入45ml DMF，再將2.4g（60%，0.06mol）NaH加入到燒瓶中，攪拌成均相。再分次將6.0ml（0.05mol）間三氟甲基苯酚緩慢地加入燒瓶，有氣泡生成，攪拌均勻后再加入7.0g（0.05mol）的3－氰基－2－氯吡啶，在90～100℃反應4h。停止加熱，冷卻后加入200ml水，有大量白色絮狀固體生成，攪拌30min后靜置，抽濾，水洗干燥得8.4g 2－間三氟甲基苯氧基煙腈，產率為64%。

稱取5.3g（0.02mol）上述制備的2－間三氟甲基苯氧基煙腈放入100ml三口燒瓶中，同時加入20ml濃度為2mol／L NaOH溶液，加熱回流4h，停止反應，冷卻旋轉脫溶，用鹽酸酸化到pH＝2～3，且無更多沉淀生成為止。抽濾，水洗，得白色固體，用乙醇重結晶得純品Ⅰa，熔點164～166℃，收率88%，備用。

用類似的方法制備其他芳氧煙酸Ⅰb和Ⅰc，其熔點分別為158～160℃和155～157℃。

1.3 氨基酸的堿化

將0.012mol脯氨酸置于50ml圓底燒瓶中，加入5ml二氯甲烷，再加入0.03mol／L NaOH溶液，至pH＝9～10，攪拌0.5h，待用。

1.4 目標化合物的合成

將2.8g（0.01mol）芳氧基煙酸置于干燥的50ml圓底燒瓶中，加入20ml二氯亞砜，電磁攪拌回流2h，減壓蒸出過量的二氯亞砜，得淡黃色芳氧基煙酰氯固體。芳氧基煙酰氯固體不經純化，直接用20ml二氯甲烷溶解，備用。將酰氯以1～2滴／s的速度滴加到已堿化的氨基酸溶液中，先常溫攪拌30min，再加熱回流1h，反應過程中，不斷補加稀氫氧化鈉溶液，始終保持體系的pH＝9～10。反應畢，再將溶液用鹽酸酸化到pH＝2～3，析出大量黃色絮狀物。減壓抽濾，水洗粗產品，再用乙醇／水重結晶，得芳氧煙酰胺純品Ⅱa。同法制得目標化合物Ⅱb和Ⅱc。目標化合物可溶于乙醇、DMF及乙酸乙酯等有機溶劑中。

表1 目標化合物的理化常數

目標化合物的物理性質見表1，紅外及核磁共振氫譜見表2和表3。

表2 目標化合物的IR測試數據

表3 目標化合物的1 HNMR數據

2 結果與討論

2.1 目標化合物的波譜分析

目標化合物的紅外譜圖中，特征基團均有明顯吸收。1611～1630cm－1之間的強吸收峰是酰胺鍵中CO的伸縮振動吸收峰，該CO因為與吡啶環相連而使吸收峰向低波數方向移動。羧基中CO的伸縮振動吸收峰在1710～1734cm－1之間，而其O—H在3050cm－1附近 （2954～2986）呈現出一寬而散的吸收峰。1420cm－1附近 （1412～1423）出現的強峰為吡啶環的特征吸收峰。芳氧基中醚鍵的伸縮振動吸收頻率在1235～1262cm－1之間。

核磁共振氫譜中，吡啶環上各氫原子的共振吸收位于低場。而對于四氫吡咯環1號位連有氮原子和羧基的次甲基因為誘導效應的影響，其氫原子的共振吸收向低場移動，其他2、3、4號位的氫也都有不同程度的向低場位移。羧基結構中的活潑氫在1HNMR譜圖中未見明顯吸收峰，這可能是因為形成分子內或分子間的氫鍵使氫原子位置不確定的緣故。這種情況與有關文獻的報道一致［8－9］。

2.2 關于中間體芳氧煙酸的制備

筆者曾參照文獻 ［10］，以2－氯煙酸和酚為原料，在DMF作溶劑，堿性條件下合成芳氧基煙酸。但該反應中因羧基負離子吸電子能力不強，且苯氧負離子有較大的空間位阻，在吡啶環的2號位上進行親核取代反應時較困難。而且，該反應的反應溫度高，反應時間長，反應產率也較低。經過反復摸索和討論后，制定出優化的試驗方案：用NaH將酚堿化，再與3－氰－2－氯吡啶反應，首先制得2－芳氧基－3－氰吡啶，再在堿性條件下水解、鹽酸酸化制得芳氧煙酸。由于—CN的吸電子能力較強，芳氧基引入吡啶環較容易，這樣，盡管多了水解步驟，但實際上反應時間縮短，反應產率也大大提高。

2.3 關于目標化合物的合成條件的討論

采用中間體芳氧基酰氯與氨基酸通過酰基化反應合成目標化合物。氨基酸的氨基和羧基都能與酰基作用。但氨基的酰基化反應活性高于羧基，故反應主要生成目標化合物芳氧基酰胺。堿性有利于提高氨基的反應活性，但堿化不能過度，否則可能因為OH－濃度過高而使酰氯副反應程度增大。故堿化時pH值選擇9～10。酰基化反應時間不宜過長，否則可能導致氨基酸中羧基的酯化反應比率提高，副產物也會增多。