吡格列酮治療2型糖尿病早期腎病的臨床研究

浦英杰 (江蘇省無錫市藕塘社區衛生服務中心，江蘇 無錫 214153)

糖尿病性腎病是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，高血糖、高胰島素血癥在其發生、發展中起著重要作用［1］。新近研究表明噻唑烷二酮類胰島素增敏劑不僅具有降糖、調脂及改善胰島素抵抗的作用［2］，還可以延緩糖尿病腎病的進展［3］。本研究旨在觀察鹽酸吡格列酮治療2型糖尿病早期DN的療效，并對血漿內皮素(ET)、血清一氧化氮(NO)水平進行了測定，以探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料:2型糖尿病患者47例，診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，同時近1個月內均伴有連續3次24 h尿白蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h，腎功能正常(血肌酐≤133 μmol/L，尿素氮≤7.1 mmol/L)，血壓穩定(140～160 mm Hg/85～100 mm Hg)(1 mm Hg=0.1333 kPa)，無酮癥酸中毒、高滲性昏迷、失代償性心功能衰竭(NYHA·Ⅳ)、嚴重感染及肝功能不全(谷丙轉氨酶大于正常值上限2倍以上)及近期服用腎毒性藥物史。所有患者隨機分為兩組:治療組24例，男13例，女11例，平均年齡(56.9±11.2)歲，平均病程(8.1±4.6)年;對照組23例，男11例，女12例，平均年齡(52.6±9.1)歲，平均病程(7.9±5.1)年。兩組性別、年齡和病程均具有可比性。

1.2 研究方法:所有患者均給予糖尿病飲食控制和運動治療，對照組給予門冬胰島素30治療，治療組在對照組基礎上加用鹽酸吡格列酮(30 mg/片，江蘇德源藥業有限公司生產)，30 mg/d，晨起空腹服用，療程6個月，每2周隨診一次，根據血糖調整胰島素劑量。血糖控制目標:空腹血糖:4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h:4.4～10.0 mmol/L。治療期間不用抗血小板、抗凝、擴血管、降脂及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等藥物。治療前后取靜脈血測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HBA1C、血脂［三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度膽固醇(LDL－C)、高密度膽固醇(HDL－C)］、肝腎功能、空腹血胰島素(放射免疫法)、ET－1(放射免疫法)、NO(硝酸還原酶法，以NO－2/NO－3值代表NO水平)。收集24 h尿測定UAER(放射免疫法)。用穩態模型(Homa)計算胰島β細胞功能［(Homaβ=20×FINS/FPG－3.5)］和胰島素抵抗(HomaIR=FBG×FINS/22.5)。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂的變化:與治療前比較，兩組治療后FPG、2hPG、HBA1C均有下降(P＜0.01)，治療組 TG、TC、LDL－C、HDL－C治療后與治療前比較，HDL－C升高，其余各項下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組治療前后血脂水平無明顯變化(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后 UAER、Homaβ、HomaIR、ET －1、NO 的變化:與治療前比較，治療組HomaIR和ET－1水平較治療前顯著下降(P＜0.01)，Homaβ、NO明顯升高(P＜0.01);對照組Homaβ、HomaIR、ET －1、NO 水平治療前后比較無明顯變化(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血糖、血脂的變化()

表1 兩組治療前后血糖、血脂的變化()

注:與治療前比較，①P﹤0.01;與對照組比較，②P﹤0.05

組別 例數FPG(mmol/L)2HPG(mmol/L)HBA1C(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL－CH(mmol/L)HDL－CH(mmol/L)對照組 治療前 24 7.21±0.49 9.39±0.80 9.12±1.31 2.66±0.67 6.63±1.58 4.13±0.42 1.02±0.19治療后 5.84±0.63① 7.64±0.76① 6.82±1.42① 2.34±0.56 6.24±1.30 3.62±0.68 1.08±0.21治療組 治療前 23 7.13±0.52 9.44±0.78 8.94±1.34 2.82±0.58 6.52±1.41 3.88±0.48 0.99±0.16治療后 5.43±0.44① 7.51±0.69① 6.66±1.25① 1.83±0.71①② 5.57±1.20①② 3.32±0.55①② 1.12±0.18①②

表2 兩組治療前后 UAER、Homaβ、HomaIR、ET －1、NO、的變化()

表2 兩組治療前后 UAER、Homaβ、HomaIR、ET －1、NO、的變化()

注:與治療前比較，①P﹤0.01;與對照組比較，②P﹤0.01，③P﹤0.05

組別 例數 UAER(mg/24 h) Homaβ HomaIR ET－1(ng/L) NO(μmol/L)對照組 治療前 24 154.1±17.8 29.2±14.3 8.9±4.1 83.1±18.3 44.9±18.5治療后 127.3±11.4① 37.5±16.4 7.8±3.2 78.5±15.4 46.6±19.1治療組 治療前 23 147.6±13.6 27.6±17.6 8.6±3.5 89.6±21.5 42.1±17.5治療后 106.5±10.1①③ 86.4±63.5①② 4.3±1.6①② 44.7±8.2①② 55.9±18.2①②

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥之一，其發病機制尚未闡明。近年來研究表明高血糖、高胰島素血癥在其發生發展中起著重要作用。持續性的高血糖能促進蛋白質非酶促糖化、蛋白激酶C激活、多元醇通路激活、炎性反應介質產生增多及抗氧化體系的功能損害等，致使氧化應激加強;高胰島素血癥是胰島素抵抗的標志，同時存在的胰島素抵抗和血漿中氧自由基濃度呈正相關，后者能促進蛋白質和脂質氧化修飾，使蛋白質變性和酶活性喪失，影響受體和膜離子通道。還可激活磷脂酶A2，加重炎性反應，促進病變發展。而脂質過氧化是動脈粥樣硬化的重要發病機制。血管內皮對自由基十分敏感，氧自由基能抑制內皮細胞增殖，激活NF－KB核轉錄因子，加強白細胞－內皮細胞相互作用而促進血管內皮功能損傷的發生和發展。血管內皮功能損傷導致NO的合成與釋放減少，活性下降;進而引起ET－1合成和釋放增加。兩者失衡可引起腎臟血管的強烈收縮，減少腎血流量，促進血管平滑肌細胞和腎小球系膜細胞增生，刺激膠原合成增加，腎小球基底膜增厚，促進蛋白尿生成［4］。嚴格控制血糖能有效地延緩DN的發生和發展。

吡格列酮是噻唑烷二酮類降糖藥物，具有降低血糖、調節血脂，減輕胰島β細胞的負擔，保護胰島功能的作用。新近表明吡格列酮可通過降低血清炎性細胞因子［3］及尿Nephrin排泄［5］、抑制血小板功能而改善血流動力學等途徑直接發揮腎保護作用［6］。本研究結果也證實吡格列酮具有降低血糖、調節血脂、改善胰島β細胞功能，并能降低糖尿病患者24 h尿微量白蛋白。進一步研究顯示吡格列酮治療6個月后患者血清ET下降，NO水平升高，而ET－1、NO的異常在一定程度上可作為反映血管內皮細胞功能的指標，提示吡格列酮可改善DN患者的血管內皮功能，達到降低蛋白尿的作用。治療期間未發生不良反應，安全性好，值得臨床上推廣應用。

［1］Paolisso G，Giugliano D.Oxidative stress and insulin:is there a relationship［J］?Diabetologia，1996，39(3):357.

［2］Viberti G，Kahn SE，Greene Da，et al.A diabetes outcome progression tril(ADOPT):An international multicenter study of the comparative rosiglitzone，glyburide，and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes［J］.Diabeeetes Care，2002，25(10):1737.

［3］楊玉萍.鹽酸比格列酮治療糖尿病腎病減少微量蛋白尿的臨床應用［J］. 吉林醫學，2011，32(13):2591.

［4］何明蕊，孫珉丹.糖尿病 腎病 的發病機制研究進展［J］. 吉林醫學，2010，31(35):6546.

［5］趙俐麗，葉山東，陳 燕，等.吡格列酮對2型糖尿病患者尿Nephrin排泄的影響［J］.中國糖尿病雜志，2010，18(12):901.

［6］吳鳳珍，鄭 茂，趙俐麗，等.吡格列酮對2型糖尿病患者尿單核細胞趨化蛋白1排泄的影影響［J］.中國糖尿病雜，2010，18(11):843.