鄰氟苯磺酰氯的合成研究

李錚錚，桑 偉，滕大為

(青島科技大學化工學院，山東 青島 266042)

2013-09-18

作者簡介：李錚錚(1987-)，男，江西萍鄉人，碩士研究生，研究方向：藥物中間體的合成，E-mail：lzz07053218@163.com；

通訊作者：滕大為，教授，E-mail：dteng@qust.edu.cn。

doi

：10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.013

鄰氟苯磺酰氯的合成研究

李錚錚，桑 偉，滕大為

(青島科技大學化工學院，山東 青島 266042)

以鄰氟苯胺為原料，以亞硫酸氫鈉替代常用的二氧化硫作為磺化劑，經重氮化和氯磺化兩步反應制備鄰氟苯磺酰氯，考察了投料方式和亞硫酸氫鈉用量對收率的影響，確定適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時滴入含A的混合溶液中；鄰氟苯胺和亞硫酸氫鈉的適宜摩爾比為1∶2。該工藝步驟少、操作簡單、對環境友好、對設備要求低，總收率高達84.3%。

鄰氟苯磺酰氯；鄰氟苯胺；重氮化；氯磺化

鄰氟苯磺酰氯是一種重要的藥物合成中間體，廣泛用于新藥合成的研究中[1,2]。鄰鹵苯磺酰氯的合成路線有三類：(1)以鄰氨基苯磺酸為原料，經重氮化、Sandmeyer反應鹵代、氯化合成[3]。該路線操作復雜，步驟多，總收率低，且氯化過程中采用五氯化磷作氯化劑，不適合大量制備。(2)以鄰鹵苯硫酚為原料，經與氯甲基甲醚縮合、氯氣氧化氯化合成[4]。該路線復雜，反應不易控制，產物易水解成磺酸，影響收率。(3)以鄰鹵苯胺為原料，經重氮化后與二氧化硫反應合成[5]。該路線收率較高，已運用于藥物合成[6，7]，但操作較繁瑣，且反應過程中使用的二氧化硫氣體刺激性較強，因此限制了其應用。綜合不同方法的優缺點，作者在此對方法(3)進行改進，即以鄰氟苯胺為原料，以價廉易得的固體亞硫酸氫鈉代替刺激性很強的二氧化硫氣體，經亞硝酸鈉重氮化與亞硫酸氫鈉氯磺化兩步反應制備鄰氟苯磺酰氯。合成路線如圖1所示。

圖1鄰氟苯磺酰氯的合成路線
Fig.1Syntheticrouteof2-fluorobenzenesulfonylchloride

1 實驗

1.1 主要試劑與儀器

鄰氟苯胺(分析純)，上海江萊生物科技有限公司；亞硝酸鈉(分析純)，北京康普匯維科技有限公司；其它試劑均為化學純。

圓底燒瓶，南京瑞尼克科技；恒壓滴液漏斗，上海雅東玻璃制品有限公司；RT系列多點加熱磁力攪拌機，上海興創科學儀器設備有限公司；金屬套玻璃溫度計，常州常新儀表廠。

1.2 重氮鹽的合成

將24 mL濃鹽酸和7 mL水加到250 mL圓底燒瓶中，在冰浴攪拌下加入11.1 g(0.1 mol)鄰氟苯胺，再滴加3.7 g質量分數為40%的亞硝酸鈉溶液，并始終將溫度控制在0 ℃，直至反應溶液呈紅色，最后加入1.1 g尿素，攪拌均勻，即得重氮鹽溶液。

1.3 鄰氟苯磺酰氯的合成

向500 mL圓底燒瓶中加入37 mL水和20.8 g亞硫酸氫鈉，攪拌均勻后分成A、B兩部分。先將A部分加到2.5 g五水硫酸銅和81.4 mL濃鹽酸的混合溶液中，冷卻至0 ℃；將B部分和上述重氮鹽溶液分別轉入兩個恒壓滴液漏斗中，在冰浴冷卻下同時滴加到含A的混合溶液中，滴加完畢后繼續在0 ℃下攪拌，直至沒有氣泡產生。反應完畢后，加入乙酸乙酯，分出有機相，水相經乙酸乙酯萃取，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥,過濾,得橘紅色液體。冷卻,結晶，得產物16.4 g,總收率84.3%(以二氧化硫為磺化劑的收率為62.2%)。

2 結果與討論

2.1 亞硫酸氫鈉用量的確定(圖2)

圖2 亞硫酸氫鈉用量對鄰氟苯磺酰氯收率的影響Fig.2 Effect of sodium hydrogen sulfite amount on 2-fluorobenzenesulfonyl chloride yield

由圖2所知，亞硫酸氫鈉的用量較少時，鄰氟苯磺酰氯收率較低；隨著亞硫酸氫鈉用量的增加，收率逐漸上升；當鄰氟苯胺與亞硫酸氫鈉的摩爾比為1∶2時，收率達到最高，84.3%；繼續增加亞硫酸氫鈉的用量，收率基本不變。因此，確定鄰氟苯胺與亞硫酸氫鈉的適宜摩爾比為1∶2。

2.2 投料方式的選擇

改變反應物的投料方式，考察其對鄰氟苯磺酰氯收率的影響。設計如下3種投料方式：方式Ⅰ：將鹽酸和重氮鹽同時滴加到亞硫酸氫鈉溶液中；方式Ⅱ：將鹽酸和亞硫酸氫鈉同時滴加到重氮鹽溶液中；方式Ⅲ：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時滴入含A的混合溶液中。

實驗發現，采用方式Ⅰ投料時，鹽酸和亞硫酸氫鈉迅速反應生成二氧化硫，并未和重氮鹽充分反應就溢出，從而影響到產物的收率；采用方式Ⅱ投料時，由于反應會產生氮氣，在滴加時不易控制，而且生成的二氧化硫迅速被氮氣帶出，也影響到產物收率。投料方式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的鄰氟苯磺酰氯收率分別為43.7%、61.8%、

84.3%，按方式Ⅲ投料的收率最高。因此，選擇適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時滴入含A的混合溶液中。

3 結論

以鄰氟苯胺為原料，以亞硫酸氫鈉替代二氧化硫作為磺化劑，經過重氮化和氯磺化兩步反應制備鄰氟苯磺酰氯，確定適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時滴入含A的混合溶液中；適宜的鄰氟苯胺和亞硫酸氫鈉的摩爾比為1∶2。該合成路線步驟少、操作簡單、對環境友好，總收率高達84.3%。

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StudyonSynthesisof2-FluorobenzenesulfonylChloride

LI Zheng-zheng,SANG Wei,TENG Da-wei

(CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

2-Fluorobenzenesulfonyl chloride had been synthesized by diazotization and chloro-sulfonation of 2-fluoroaniline using sodium hydrogen sulfite as sulfonating reagent instead of the conventional sulfur dioxide.And effects of feeding method and sodium hydrogen sulfite amount on the yield were investigated.The optimum feeding method was as follows:sodium hydrogen sulfite was divided into two parts,part A was added into hydrochloric acid,part B and the diazonium salt solution were gradually added into the mixture solution containing A,the optimumn(2-fluoroaniline)∶n(sodium hydrogen sulfite) was 1∶2.The process had few steps and simple operation with a total yield as high as 84.3%,which was environmental friendly.

2-fluorobenzenesulfonyl chloride;2-fluoroaniline;diazotization;chloro-sulfonation

O 625.631

A

1672-5425(2013)12-0053-02