鹽酸文拉法辛緩釋片的制備

郭玲玲，沙 娜，樊冬麗

(上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海201418)

0 引言

鹽酸文拉法辛是一種新型抗抑郁藥，是臨床應(yīng)用的第一個兼具5－羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，被廣泛地應(yīng)用于治療各種類型的抑郁癥，具有起效較快，不良反應(yīng)較少等優(yōu)點［1－3］．作為一類主要的抗抑郁藥，鹽酸文拉法辛國產(chǎn)藥品的份額較少，藥品的價格也比較昂貴，因此開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的鹽酸文拉法辛緩釋制劑具有較高的社會效益和市場價值．國內(nèi)近幾年鹽酸文拉法辛緩釋制劑的研究也較多，如丁強(qiáng)等以微晶纖維素空白微囊為載體［4］，以乙基纖維素為包衣材料，制備了一種文拉法辛緩釋微丸;張春月制備了鹽酸文拉法辛藥物樹脂液體緩釋制劑［5］;中山大學(xué)的江少平也制備了一種鹽酸文拉法辛緩釋微丸［6］．這些劑型大多采用較先進(jìn)的技術(shù)手段，用料及工藝比較復(fù)雜，成本較高，較不適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)，因此開發(fā)一種制備工藝簡單，用料成本低廉，貼合國內(nèi)技術(shù)發(fā)展水平的鹽酸文拉法辛緩釋片具有重要的經(jīng)濟(jì)和技術(shù)意義．本研究采用應(yīng)用較成熟廣泛的羥丙甲基纖維素(HPMC)［7］作為主要輔料，采用濕法制粒工藝制備鹽酸文拉法辛緩釋片，并進(jìn)行體外釋放度研究，以開發(fā)符合藥典規(guī)定，具有自主知識產(chǎn)權(quán)且工藝簡單的鹽酸文拉法辛緩釋片．

1 實驗材料

鹽酸文拉法辛(濟(jì)南中雅信誠);羥丙基甲基纖維素(國藥);甲基纖維素(國藥);微粉硅膠(上海申美);乳糖(國藥);無水乙醇(國藥)．

ZRS－8G智能釋放儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);765MC紫外分光光度計(上海精密科學(xué)儀器有限公司);BS224S分析天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);ZRS－8旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司);YHG－400－BS－Ⅱ遠(yuǎn)紅外快速干燥箱(上海精密科學(xué)儀器有限公司)．

2 實驗方法

2．1 鹽酸文拉法辛緩釋片的制備

取鹽酸文拉法辛75 mg，加入適量輔料，充分混勻后，加入適量75%乙醇水溶液作為粘合劑，過篩制粒，60℃烘干30 min，取出后整粒，加入助流劑，混勻，壓片即得．

2．2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立［8］

精密稱定60℃干燥至恒重的鹽酸文拉法辛約150 mg，加水溶解并定容到100 mL，作為儲備液．分別量取儲備液1、2、4、5、10、15 mL至100 mL容量瓶中，用蒸餾水定容，得標(biāo)準(zhǔn)溶液．取濃度為0．15 mg/mL的溶液，于200～400 nm波長范圍掃描，結(jié)果表明鹽酸文拉法辛最大吸收波長為272 nm．各相關(guān)輔料在此波長無吸收［8］．以272 nm作為檢測波長，依次測定上述配制溶液的吸光度，得到線性方程 C=0．2993 A，相關(guān)系數(shù)為0．9999，在0．015～0．225 mg/mL范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系．

2．3 體外釋放試驗

取按法2．1制備的鹽酸文拉法辛片，根據(jù)《中國藥典》釋放度測定法第一法［9］，即采取槳法(轉(zhuǎn)速:(50 ±2)r·min－1，水浴溫度:37 ±0．5℃)進(jìn)行體外釋放度的測定，分別于 1、3、5、7、9、12 h 處取樣，于272 nm處測得吸光度，測定鹽酸文拉法辛含量．根據(jù)藥典規(guī)定，要求所制備的緩釋制劑在3、6、12 h的釋放度分別為20% ～40%、45% ～75%、大于75%［4］．

3 結(jié)果與討論

3．1 輔料的篩選

本研究擬制備鹽酸文拉法辛骨架凝膠緩釋片，以羥丙甲基纖維素作為主要輔料，分別以甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素作為骨架材料，制備片，考察不同的骨架材料對體外釋放度的影響．結(jié)

果見圖1．由圖1可以看出，以甲基纖維素作為骨架材料制備的鹽酸文拉法辛緩釋片具有良好的體外釋放曲線，而采用其他三種材料制備的片體外釋放過快．這可能是因為乳糖、微晶纖維素和乙基纖維素難溶于水，與HPMC結(jié)合力較弱;而甲基纖維素雖然也難溶于冷水，但在熱水中可以緩慢溶脹，從而減緩了藥物的釋放速度［7，10］，因此選擇甲基纖維素作為片的骨架材料．

圖1 不同輔料片的體外釋放曲線

3．2 羥丙甲基纖維素和甲基纖維素添加量的選擇

按照表1所示的配方進(jìn)行制備制得6批鹽酸文拉法辛緩釋片后，按照法2．3進(jìn)行體外釋放度試驗(水作為釋放介質(zhì))．實驗結(jié)果見圖2．

表1 緩釋片輔料配方 (mg)

圖2 不同輔料含量的鹽酸文拉法辛片體外釋放曲線

從圖2可以看出:處方E和F的片釋放過快，不具備緩釋性;處方 A、B、C、D的片都具有較好的緩釋性，但是A、B前期釋放相對較慢，C、D片后期釋放較慢．經(jīng)分析認(rèn)為:在釋放的初期HPMC入水形成凝膠影響藥物的釋放，即其加入量變大導(dǎo)致藥物釋放變慢;而在釋放的中后期，HPMC凝膠逐漸溶解，對藥物釋放的影響變?nèi)酰谆w維素的熱水溶脹的特性使其對藥物釋放的影響顯露出來［8，10］，其加入量變大則藥物釋放變慢．綜上，影響藥物釋放的主要輔料是HPMC，甲基纖維素起到輔助的改善作用．選定處方A作為最佳處方．

3．3 過篩目數(shù)的選擇

采用3．2得到的最佳處方A，選擇16目、18目、20目、30目4種不同藥篩制粒，得到鹽酸文拉法辛片，按照法2．3進(jìn)行體外釋放試驗，得到釋放曲線，結(jié)果如圖3所示．由圖3可以看出，過16目篩制粒所得片的體外釋放曲線最佳，且符合中國藥典關(guān)于緩釋制劑的釋放度規(guī)定，在3、6、12 h的釋放度分別為20% ～40%、45% ～75%、大于75%．

圖3 不同目數(shù)制粒得到的鹽酸文拉法辛片的體外釋放曲線

3．4 助流劑加入量的選擇

將藥物制備為顆粒，改善其流動性，但仍未達(dá)到機(jī)械自動填裝片的需求．因此加入微粉硅膠作為助流劑，進(jìn)一步改善粉體的流動性，以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求．按照法3．2制粒后，分別加入 0、0．5%、1．0%、1．5%、2．0%、2．5% 的微粉硅膠，混勻后，采用雙漏斗法測定粉體的休止角，反映粉體的流動性;休止角越小則流動性越好．當(dāng)休止角小于30°時，流動性較好［2］．由表2可知，當(dāng)微粉硅膠的加入量達(dá)到2．5%時，休止角減小到30°以內(nèi)，此時粉體具有較好的流動性．

表2 粉體流動性考察

3．5 壓片壓力的選擇

分別選擇20、30、40 kN壓片壓力，以相同的配方，如表3所示，16目篩制粒;干燥整粒后，加入2．5%的微粉硅膠，混勻;壓制鹽酸文拉法辛片，按照2．3進(jìn)行體外釋放度實驗，測定體外釋放度．實驗結(jié)果如圖4所示．從圖4中可以看出:壓片壓力為30 kN時，所制備的鹽酸文拉法辛片釋放度的線性較其他兩種壓力的好，藥片硬度適中、外形較好，脆碎度測定復(fù)合藥典規(guī)定，因此選用30 kN作為制備鹽酸文拉法辛片的壓片壓力．

表3 鹽酸文拉法辛片的配方 (mg)

3．6 體外釋放曲線的考察

由試驗得到最佳處方:HPMC 100 mg、甲基纖維素25 mg、微粉硅膠2．5%、采用16目篩制粒，壓片后得到的鹽酸文拉法辛片分別選擇pH=1的鹽酸溶液、pH=5．0的磷酸鹽緩沖鹽溶液、pH=6．8的磷酸鹽緩沖鹽溶液以及蒸餾水作為釋放介質(zhì)，進(jìn)行體外釋放考察，結(jié)果如圖5所示．由圖5可知，在鹽酸溶液中，本研究制備的片前期釋放較慢，后期較快;而在pH=6．8的磷酸緩沖鹽溶液中釋放曲線較平穩(wěn)，在3、6、12 h的釋放度分別介于20% ～40%、45% ～75%、大于75%的要求范圍內(nèi)，具有良好的緩釋性．

4 結(jié)語

本研究以羥丙甲基纖維素和甲基纖維素作為主要輔料制備鹽酸文拉法辛緩釋片，得到最佳處方:羥丙甲基纖維素100 mg、甲基纖維素25 mg，微粉硅膠2．5%，壓片壓力選擇為30 kN．該片在pH=6．8的磷酸緩沖鹽溶液中有良好的釋放曲線，符合藥典相關(guān)規(guī)定．采用本工藝制備的鹽酸文拉法辛緩釋片，工藝成熟簡單，輔料常見且價格低廉，較符合我國現(xiàn)有的生產(chǎn)實力，具有較高的可行性．

圖4 不同壓片壓力的鹽酸文拉法辛片釋放曲線

圖5 鹽酸文拉法辛片在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線

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