低氧放療對中晚期胰腺癌的放射防護作用

孫衍偉 安永恒

·短篇論著·

低氧放療對中晚期胰腺癌的放射防護作用

孫衍偉 安永恒

放療是中晚期胰腺癌患者的有效治療手段，但其對胃腸黏膜和造血免疫等功能的損害常給患者的預后帶來不利影響。低氧放療(hypoxia radiotherapy，HRT)具有放射防護作用，目前已得到較多的基礎實驗及臨床試驗支持[1-8]。研究還證實，HRT能提高腫瘤患者的遠期生存率，這與放療時保護了正常組織，改善了患者的免疫功能有關[3-8]。但HRT對中晚期胰腺癌的放射防護作用目前報道較少。本研究采用HRT治療中晚期胰腺癌，療效滿意，現報道如下。

一、材料與方法

1．臨床資料： 收集2006年7月至2009年10月本院及青島大學醫學院附屬醫院經病理或影像學資料結合腫瘤標志物診斷的54例年齡≤75歲的中晚期胰腺癌患者，按照UICC1997年的胰腺癌分期標準均為Ⅱ～Ⅲ期，卡氏評分≥60。既往未接受過手術、放療或化療。排除嚴重心肺及消化道疾病患者。入選患者及其家屬簽署知情同意書，低氧耐力檢查合格，能自愿配合低氧放療。

按不同期別分層隨機分為試驗組和對照組，各27例。兩組臨床資料具有可比性(表1)。

表1 兩組患者臨床資料

2．治療方法：采用北京航空醫學研究所研制的ZA- Ⅱ型低氧呼吸儀。試驗組患者在放療前1～2 min吸入10.5%低氧氣體(10%O2+5%CO2+85%N2)，流速5 L/min，持續至照射完畢，照射時間≤3 min。換野時重復此過程。對照組在放療時呼吸新鮮空氣。兩組患者采用真空墊固定體位，均行三維適形放療。TPS計劃系統采用大恒STAR RA22000。勾畫靶區：GTV為胰腺腫瘤及區域轉移淋巴結，CTV為GTV外放5 mm，PTV為CTV外放6～10 mm。常規分割劑量為2 Gy/次，5次/周，總劑量50～56 Gy。計劃確定標準：(1)95%等劑量線覆蓋PTV；(2)危及器官限定最大劑量：脊髓<45 Gy，肝<25 Gy，腎臟<20 Gy，胃腸<45 Gy。對15例伴有中、重度梗阻性黃疸的患者，放療前8例行膽腸吻合內引流術，7例行膽管支架植入術。治療過程中未預防性應用生血藥及影響免疫功能的藥物。

3．觀察指標及評價方法：放療前1周至放療后2周內檢測患者血常規、E玫瑰花環試驗和淋巴細胞轉化率。放療1月后行近期療效評價，按RECIST實體瘤療效評價標準分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。臨床獲益反應采用Burris等[9]制定的標準進行評估。毒性反應按CTC3.0評價標準分級。所有患者放療后采用電話、門診隨診等手段隨訪5～36個月。試驗組因消化道出血退組1例，對照組因感染高熱退組1例，最終可評估病例52例。

二、結果

1．白細胞及細胞免疫功能變化：放療后試驗組白細胞下降平均值為(1.34±1.25)×109/L，對照組為(2.83±1.21)×109/L，試驗組較對照組下降更顯著(t=4.3671，P=0.0001)。試驗組放療前E玫瑰花環、淋巴細胞轉化率分別為(39.89±10.53)%、(46.04±7.71)%，放療后分別為(45.94±11.08)%、(50.35±7.68)%；對照組放療前分別為(41.24±11.35)%、(47.71±8.38)%，放療后分別為(37.25±8.36)%、(37.25±8.36)%。放療前兩組無顯著差異，放療后試驗組較放療前顯著升高，亦較對照組顯著升高；而對照組放療后較放療前顯著下降(P值均<0.05)。

2．近期療效臨床獲益反應：試驗組完全緩解、部分緩解、穩定、進展的例數分別為2、12、6、6例，有效率53.8%(14/26)，對照組分別為1、12、8、5例，有效率50%(13/26)，兩組總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.0770，P=0.7814)。試驗組疼痛程度減輕、止痛藥用量減少、卡氏評分升高、體重增加者分別為16、16、11、10例次，有效率為84.6%(22/26)，對照組分別為14、13、4、3例次，有效率為61.5%(16/26)。試驗組的卡氏評分升高、體重增加例數較對照組顯著增多(χ2=4.5910，P=0.0321；χ2=5.0256，P=0.0250)。

3．遠處轉移率及生存率：失訪2例，其余患者隨訪5～36個月。期間發生遠處轉移35例次，肝轉移21例次，腹腔轉移16例次，肺轉移5例次，胸膜轉移并胸水2例次，皮下轉移2例次，骨轉移4例次，腦轉移4例次。試驗組、對照組的轉移率分別為53.8%(14/26)和80.8%(21/26)，試驗組顯著低于對照組 (χ2=4.2824，P=0.0385)。試驗組患者1、2年生存率分別為57.7%(15/26)和34.6%(9/26)，對照組分別為42.3%(11/26)和11.5%(3/26)，試驗組2年生存率顯著高于對照組(χ2=3.9000，P=0.0483)。

4．放療反應：主要為Ⅰ～Ⅳ度的血液系統毒性及胃腸道反應。試驗組發生Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷分別為6、5、3、3例次，Ⅲ～Ⅳ細胞減少1例次。對照組發生Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷分別為10、11、8、7例次，Ⅲ～Ⅳ細胞減少4例次，腹瀉1例次。試驗組白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉發生例數顯著低于對照組(χ2=3.9140，P=0.0479；χ2=4.2824，P=0.0385；χ2=3.9000，P=0.0483)。

討論放療是治療胰腺癌的重要手段之一，但由于胰腺癌對放射線的敏感性較低，而周邊的胃、十二指腸、大小腸、肝、腎及脊髓對放射線耐受性較低，故傳統的體外放療極易造成副損傷[10]，這也是腹部腫瘤難以實施根治性放療的主要原因。胰腺癌普通放療時約有60%患者因放療反應大而放棄或中斷治療。三維適形放療通過非共面、多野照射等方法以達到提高局部劑量的目的，但對上述敏感器官的損害仍不可避免，并導致患者生活質量下降、免疫力降低，這也是其遠期療效不理想的原因之一[11]。本研究中對照組患者1年生存率42.3%，2年生存率僅為11.5%，也證實此點。

HRT的基本原理是利用急性缺氧狀態下正常組織與腫瘤組織在氧分壓下降的幅度與時差方面存在差異的時段內實施放療，以最大限度地保護正常組織，相對最大限度地殺滅腫瘤細胞，從而提高放療比。其放射防護作用主要表現為對腸黏膜、骨髓及外周淋巴細胞的保護，其防護因子分別為1.25、1.48、1.39[1-2,4,12]。雖有研究認為HRT在對正常組織防護的同時，對腫瘤組織也具有微弱的保護作用[1]。安永恒等[4]報道113例子宮癌患者，HRT患者的放射性直腸炎和膀胱炎的發生率低且程度輕，其生活質量及5年生存率均優于常規放療。本研究中試驗組患者惡心嘔吐、腹瀉等發生率、白細胞減少例數及下降值均明顯低于對照組，提示了HRT對患者胃腸黏膜及造血功能的保護作用。

研究證實，HRT能改善患者的免疫功能[4,12]。本研究中對照組放療后的E玫瑰花環、淋巴細胞轉化率及白細胞值較放療前均明顯降低，而試驗組放療后E玫瑰花環及淋巴細胞轉化率均明顯升高，亦證實HRT能改善患者的免疫功能。在臨床獲益率方面，兩組雖無顯著差異，但在體重增加及生活質量改善方面，試驗組優于對照組。

研究顯示，HRT能顯著降低直腸癌患者的遠處轉移率，從而改善其預后[5]，因此術前HRT已經成為大腸癌綜合治療的重要組成部分[7]。本研究中，試驗組的遠處轉移率明顯低于對照組，提示HRT能降低胰腺癌患者的遠處轉移率，可能與HRT保護了正常組織，并改善了患者的免疫功能有關[3-5]。

研究證實，HRT能提高多種腫瘤患者的遠期生存率[3-8]。本研究中，試驗組患者2年生存率明顯高于對照組，提示HRT可提高胰腺癌患者的遠期生存率。但本研究中兩組的有效率無明顯差異，可能與兩組放療劑量相似有關。有人建議胰腺癌及腹膜后腫瘤行HRT時，劑量可以較常規放療提高25%～42%[6]。鑒于HRT對不同正常組織的防護因子在1.25至1.48之間，筆者認為胰腺癌患者HRT劑量增加25%是相對安全的。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.013

山東省科委科研基金(魯衛科教字1995第20號003)

276826 山東日照，濟寧醫學院附屬日照市人民醫院腫瘤科(孫衍偉)；青島大學醫學院附屬醫院腫瘤中心(安永恒)

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2012-03-07)