CysC與NT-proBNP水平在慢性心力衰竭中的變化及意義

付元元，王鍇佳

（湖南省岳陽市第二人民醫院檢驗科 414000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是大多數心血管疾病的最終歸宿。近年來，CHF患病率逐年升高并且預后差，早期進行合適的治療可以改善預后。現階段尚缺乏簡單實用的實驗室檢測手段。理想的診斷和判斷CHF嚴重程度的實驗室標志物對于CHF患者的早期診斷與治療非常重要。

血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）是半胱氨酸蛋白酶競爭性抑制劑家族成員之一。研究發現CysC及其mRNA幾乎在所有被研究的有核細胞中都有表達，其表達水平非常恒定［1］。血清CysC與腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的相關性優于血清肌酐，現在一般認為它是評估GFR的較為理想的指標。近年來一些研究發現，CysC與心血管疾病的發生發展密切相關［2－3］。2008年的歐洲指南著重強調了鈉尿鈦在心力衰竭診斷中的潛在性作用，曾被認為是CHF患者死亡的一個獨立性預測因子。心室肌細胞合成的前腦鈉肽（BNP）前體（preproBNP）切除一個信號肽后形成氨基酸激素原proBNP，之后被蛋白酶水解為32個氨基酸的有生物活性的BNP以及76個氨基酸無生物活性的N端片段，即N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）［4］。

本研究中，作者通過觀察CHF患者血清CysC、血漿NT-proBNP水平的變化以及左室射血分數（LVEF）值，了解CHF患者CysC、NT-proBNP水平的變化與心功能的關系，探討其臨床意義，為CHF的判斷、預后評估提供了有效的檢測標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月至2011年3月本院住院的CHF患者57例，其中男36例，女21例，年齡40～87歲，平均（67.60±12.93）歲。CHF診斷參照美國Framingham標準。采用美國紐約心臟病學會心功能分級標準（NYHA）進行分級，其中Ⅱ級20例，Ⅲ級20例，Ⅳ級17例。健康對照組為健康體檢者51例，其中男31例，女20例，年齡42～84歲，平均（63.08±11.86）歲。各組年齡、性別比較差異無統計學意義（P＜0.05），并且排除惡性腫瘤、糖尿病、嚴重肝腎疾病、血液系統疾病和免疫系統疾病。

1.2 方法 受試者清晨抽取空腹靜脈血3mL分別置于普通靜脈采血管以及乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝的真空采血管中，4℃1 000r／min離心10min。分別分離血清與血漿，并于－70℃保存。CysC濃度的測定采用膠體金顆粒免疫比濁法，檢測試劑盒由浙江夸克生物科技有限公司提供，檢測波長546nm。膠體金法檢測儀器為ReLIATMSSJ-2型多功能免疫檢測儀，檢測試劑盒田瑞萊生物工程（深圳）有限公司提供。血清CysC濃度的檢測采用日本TOSHIBA TBA-120FR生化分析儀測定 。NT-proBNP濃度的測定采用。左室射血分數由美國惠普彩色超聲診斷儀按常規方法測取，所測數據根據自動顯示進行定量分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理。符合正態分布的數據資料以x±s表示，組間數據比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態分布的數據資料用中位數（M）及其范圍表示，組間比較采用Kruskal－Wallis秩和檢驗，兩兩比較采用Nemeny檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同心功能組間血清 CysC、NT-proBNP水平以及LVEF值的比較 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組與健康對照組比較，CysC、NT-proBNP濃度明顯升高（P＜0.01），并且隨著心功能級數遞增，CysC、NT-proBNP濃度也呈上升趨勢；與健康對照組相比，LVEF值明顯降低（P＜0.01），隨著心功能級數的增高，LVEF值逐漸下降。結果見表1。

表1 不同心功能組間血清CysC、NT-proBNP水平以及LVEF值的比較

2.2 CHF組血清CysC，血漿NT-proBNP水平與LVEF的相關性分析 經Pearson直線回歸分析，CHF組血清CysC與LVEF呈中等負相關（r＝－0.793，P＜0.01），CHF組血漿NT-proBNP與LVEF呈中等負相關（r＝－0.618，P＜0.01）。CHF組血清CysC與血漿 NT-proBNP呈中等正相關（r＝0.742，P＜0.01）。

3 討 論

CHF是由于心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和射血功能受損引起的一種臨床綜合征，是多種心血管疾病的最終歸宿，其發病率呈逐年上升趨勢。各種類型心血管疾病一旦發生心力衰竭，其入院率、再入院率和病死率均很高［5］。而患者在早期進行治療可以明顯改善預后，理想的診斷和判斷CHF嚴重程度的實驗室標志物對于CHF患者的早期診斷與治療非常重要。

CysC是相對分子質量為13.3×103的非糖基化蛋白質，編碼CysC的基因屬于管家基因［1］。幾乎所有的有核細胞都能夠以恒定的速率產生CysC，并且能夠自由濾過腎小球完全重吸收，在近端小管處分解代謝，其水平不受年齡、性別、種族、肌量的影響，被認為是較理想的評估腎小球濾過率的標志物。臨床上，Cys C比肌酐、β2－微球蛋白、視黃醇結合蛋白這些指標更具有診斷價值［1］。而近年來，許多數據也都顯示CysC在預測老年人以及冠心病患者心血管疾病的發生上優于血清肌酐，是心血管疾病的獨立危險因子，并且可預測心力衰竭的發展。高水平的CysC與心力衰竭高病死率獨立相關［3，6－8］。這是因為心臟與腎臟之間存在著雙向復雜的相互關系，腎功能常間接地被用作心血管疾病的檢測標志物［3，9］。有研究發現，高水平的CysC與左心室肥厚以及舒張功能不全密切相關，血清CysC是發現無癥狀的心臟結構異常的有用指標［8，10］。

本研究發現，CHF患者的CysC水平較健康對照組明顯升高，并且隨著心功能級別的增高而升高，并且與LVEF呈中度負相關（r＝－0.793，P＜0.01），這說明CysC的水平與心力衰竭的嚴重程度有一定的相關性。腎功能與心血管疾病之間復雜相關性機制可能是腎功能受損是心力衰竭進展的一個作用因素［2］，此外腎功能受損還可直接促進動脈粥樣硬化，同時通過影響血壓、脂類、脂蛋白、高半胱氨酸血癥以及C反應蛋白使得血管受損。而慢性心力衰竭的常見危險因素如高血壓、糖尿病、血脂紊亂以及動脈粥樣硬化也是發生腎功能不全的危險因素，慢性心力衰竭引起的血液流變學異常、神經體液功能紊亂均可導致不同程度的腎功能損害［9］。

BNP是一種由心肌細胞分泌的激素。當心室壁受到機械性的牽拉，容量擴張與壓力超負荷時心室肌細胞合成134個氨基酸的preproBNP，當它切除一個信號肽后即形成了108個氨基酸激素原proBNP，然后被蛋白酶水解為32個氨基酸的有生物活性的BNP以及76個氨基酸無生物活性的N端片段（NT-proBNP）［4］。分泌的 NP可拮抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統，舒張血管，利鈉排尿。BNP與NT-proBNP在肥大、受損的心室中大量分泌［11］。現一般認為NT-proBNP比BNP更加穩定，半衰期更長［4，12－13］，更能反映心功能受損情況，NT-proBNP水平的升高比BNP水平的升高更加具有臨床意義。

NT-proBNP作為心腎功能標志物在急性心肌梗死后左心室功能障礙時明顯升高，并且與LVEF呈負相關，可用來檢測或者排除明顯的心室功能障礙［11，14］。在心力衰竭患者血漿中NT-proBNP水平也明顯增高，并且與心功能分級、疾病的嚴重程度呈正相關［4］。臨床上，雖然NYHA心功能分級可反映心力衰竭的嚴重程度，但是其干擾因素多且易受主觀判斷的影響，因此NT-proBNP成為心力衰竭檢測中的一項重要的高度敏感的指標，常常用于檢測或者排除心力衰竭，并且可用于心力衰竭患者的預后評估和危險分層。本研究中，NT-proBNP水平在心力衰竭早期就有一定的升高，隨著心力衰竭程度的加重，NT-proBNP含量也有上升的趨勢。相關性分析發現，NT-proBNP同CysC一樣，其水平與患者LVEF呈中度負相關（r＝－0.618，P＜0.01）。

除此之外，NT-proBNP還可以預測心力衰竭患者的再住院率以及病死率，是有效的隨訪心力衰竭患者病死率以及發病率的獨立預測因子，并可用于療效的監測，從而幫助臨床醫生制定治療計劃［15－16］。但是是否可以通過降低血漿 NT-proBNP的水平來指導心力衰竭患者的治療還需進一步研究。

本研究顯示CHF患者的血漿NT－proBNP水平與血清CysC水平呈正相關（r＝0.742，P＜0.01），這與 Tang等［17］觀察到的現象相符，可能是由于NT-proBNP水平、CysC水平都與心功能分級以及病情的嚴重程度密切相關。而許多CHF患者都可出現腎功能受損，甚至并發慢性腎臟病［14］。可以說血漿NT－proBNP水平是一個反映心、腎功能的標志物，是可以受到腎功能的影響的。腎功能受損患者其血漿NT-proBNP水平升高，還可能是由于心臟NT-proBNP分泌量的增加而不僅僅是腎臟清除 NT－proBNP的減少［12，18］。有研究發現血漿NT-proBNP水平與血清CysC水平二者均升高的急性心力衰竭患者其預后情況要差于僅單項升高的患者［19］。血漿NT－proBNP并不是一個特異性的診斷工具，還需要多方面指標聯合檢測而達到早診斷、早治療的目的。

心力衰竭患者血清中CysC以及血漿NT－proBNP水平的改變與病情的嚴重程度密切相關。近年來，CHF患病率逐漸升高。早期能夠進行合適的治療可以大大改善預后。而不同的實驗室指標其特異性、靈敏度等方面存在著一定的差異，因此這就需要聯合檢測一些較理想的診斷、判斷CHF嚴重程度的指標，互補不足。血清CysC以及血漿NT-proBNP水平與心力衰竭的發生發展有一定的聯系，可以反映CHF的嚴重程度，聯合檢測這兩個指標在臨床上對CHF的早期診斷和治療有一定的價值。

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