辛伐他汀對糖尿病腦梗死患者血清內皮素－1、一氧化氮、循環內皮細胞的影響及時效關系＊

陳建權，孔令希，溫會新，陳玉芹，劉春梅，陳文剛

(河北省唐山市玉田縣醫院神經內科一區，河北 唐山 064100)

他汀類藥物作為3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，在心、腦血管疾病的防治中廣泛應用，并且在抗炎、抗腫瘤、調節免疫等方面也顯示出有益的作用[1]。傳統觀念認為，由于膽固醇的合成具有晝夜節律，合成高峰在夜間，因此對他汀類藥物服用方法均推薦給予晚間頓服。然而對于這一推薦用法的效應目前臨床缺乏循證醫學依據。且時辰藥理學研究發現，心血管藥物(部分降壓藥、抗心絞痛藥物及強心苷)、降血糖藥物、糖皮質激素類藥物、解熱抗炎鎮痛藥物、抗腫瘤藥物晨起應用優于其他時間點應用[2]。因此，我科研組設計前瞻性臨床隨機對照研究，選擇168例糖尿病腦梗死患者，以辛伐他汀作為他汀類口服藥物的代表用藥，觀察不同時間給藥對糖尿病腦梗死患者血清內皮素 －1(ET－1)、一氧化氮(NO)、外周血循環內皮細胞(CEC)水平的影響。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選標準:已確診為2型糖尿病，經臨床、CT及MRI證實為腦梗死;經臨床、CT及MRI證實為腦梗死，同時又診斷為2型糖尿病;剔除嚴重卒中院內死亡及評估出院存活不3個月者，剔除無癥狀腦梗死(缺乏臨床癥狀體征)，剔除嚴重心臟病，剔除嚴重高血壓，剔除用藥過程中因出現藥物過敏反應而停藥者(剔除者仍計為不良反應)，以及不配合治療而自行停藥者。排除標準:有嚴重心、肝(丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰胺轉氨酶超過正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長者;依從性差，難以完成治療者;生命垂危，不能完成療;免疫功能缺陷者。采用雙盲前瞻性隨機對照研究，選擇我院神經內科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病腦梗死患者168例，分為對照A組40例、對照B組44例、治療A組43例、治療B組41例。各組患者性別、年齡、病程、病情程度等方面比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者糖尿病治療均為規范諾和銳30R注射治療，定期監測血糖并調整劑量。對照A組給予安慰劑20mg，每早1次;對照B組給予安慰劑20mg，每晚1次;治療A組給予辛伐他汀20mg，每早1次;治療B組給予辛伐他汀20mg，每晚1次。安慰劑由唐山王清任醫藥集團公司提供，辛伐他汀片為杭州默沙東制藥有限公司產品(批號為H19990366)。高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時監測血壓調整用藥。連續服藥24周，分別于入院當天、24周時進行評估。所有受試者均于治療前后作相關血液檢查，并由同一操作者對所有患者使用同一方法測定右側肱動脈內徑。所有研究對象在試驗期間保持平時的生活和飲食習慣，不用影響血脂代謝和血管內皮功能的藥物。用藥前后監測心肌酶、轉氨酶及與他汀類有關的副反應。分別于患者入院時和治療24周，清晨抽取患者空腹靜脈血6 mL，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定NO，ET－1，CEC計數。試驗過程嚴格按照操作規程操作。

1.3 統計學處理

所有數據輸入數據庫，采用SPSS17.0軟件處理。計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1。

表1 4組患者治療前后血清NO，ET－1，CEC比較(±s)

表1 4組患者治療前后血清NO，ET－1，CEC比較(±s)

ET－1(ng/mL) NO(μmol/L) CEC(個 /0.9μL)組別治療A組(n=43)治療B組(n=41)對照A組(n=40)對照B組(n=44)治療前94.39 ± 10.57 94.41 ± 10.62 94.42 ± 10.56 94.32 ± 10.56治療后74.91 ± 7.63 64.83 ± 7.60 94.49 ± 10.60 94.49 ± 10.60 t值3.17 3.21 0.15 0.17 P＜ 0.05＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治療前48.73 ± 8.84 47.97 ± 8.81 48.81 ± 8.89 48.83 ± 8.90治療后69.78 ± 8.35 56.98 ± 8.29 50.53 ± 8.07 49.84 ± 8.87 t值5.73 3.67 0.12 0.14 P＜ 0.01＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治療前16.19 ± 3.73 16.17 ± 3.75 16.18 ± 2.79 16.17 ± 2.80治療后7.97 ± 2.92 10.86 ± 2.73 16.22 ± 2.80 16.21 ± 2.79 t值8.93 7.03 0.17 0.17 P＜ 0.01＜ 0.01＞ 0.05＞ 0.05

3 討論

糖尿病患者的血管內皮功能受損發生在糖尿病微血管及大血管病變出現之前，并加速了動脈粥樣硬化進程[3]。血管內皮細胞是機體中唯一直接與血流接觸的細胞，是合成NO最主要的細胞，NO參與腦血管病發生、發展。CEC數量變化可靈敏地反映血管內皮的損傷程度，CEC數量增加，表明細胞脫落增加、血管內皮細胞受損[4]。當機體血管內皮功能下降，可損傷血管壁NO系統，降低NO活性，使血管內皮依賴性舒張功能降低及血小板聚集性增高。當內皮細胞受損時，NO合成不足，加重了動脈粥樣硬化進程，而NO產生減少是內皮功能障礙早期典型的特征之一[5]。ET是一種具有強烈縮血管作用的血管活性肽，與NO共同維護血管功能的穩定。當NO及ET平衡被打破，除直接引起血管痙攣外，并可增強血紅蛋白刺激血管痙攣作用[6]。

時辰藥理學指出，機體的許多生命活動都有周期性變化的特性，都具有一定的節律，人體的生理機能、疾病的發生與轉歸與生命活動的周期規律密切相關。給藥時間影響著藥物在機體內的藥動學、感受性、效應性及毒性反應[7]。本研究結果表明，辛伐他汀可下調血清ET－1水平，升高血清NO水平，降低血清CEC含量，且晨起服藥效果優于晚間服藥效果。但此結果需進一步加大樣本量進行臨床驗證。

[1]徐珍娥，閆 鳳，阮雄中，等.阿托伐他汀不依賴降血脂的腎臟保護作用[J].第二軍醫大學學報，2010，31(7):734 －738.

[2]沈英范.依據時辰藥理學選擇口服藥物給藥時間[J].當代醫學，2009，15(16):38 －39.

[3]王秀華，吳晨光，江忠文，等.初診2型糖尿病ET－1、NO、vWF含量與血管內皮功能改變之間的關系[J].江蘇大學學報:醫學版，2010，20(5):412－414.

[4]劉洪章，馬艷春，劉喜梅，等.補陽還五湯治療心腦血管病ApoE、NO水平變化及保護血管內皮的探討[J].中醫中藥，2010，17(6):92－93.

[5]吳 峻，孫 明，周宏研，等.血管內皮生長因子與細胞黏附分子－1的表達及其對血管內皮功能的影響[J].中華老年醫學雜志，2007，26(9):689－692.

[6]Coli S，Magnoni M，Sangiorgi G，etal.Contrast－enhanced ultrasound imagingof intraplaqueneovascularization in carotid arteries:correlationwith histology and plaque echogenicity[J].JAm Coll Cardiol，2008，52(3):223－230.

[7]閆 蕊，呂吉元，段麗琴.阿司匹林不同給藥時間對輕度高血壓患者血壓的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7(6):646－647.