復方丹參注射液輔助治療小兒肺炎的系統評價

孫淑波，王 晶，趙旭偉，汪鳳山，劉雋東，張沙莎

(1.佳木斯大學附屬第一醫院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002;2.齊齊哈爾醫學院第一附屬醫院科研科，黑龍江 齊齊哈爾 161041)

復方丹參(香丹)注射液是丹參和降香經提取制成的一種純中藥復方制劑，有效成分為丹參酮、丹參素、原兒茶酚醛、丹酚酸B等，具有消腫止痛、活血化瘀的功效。復方丹參注射液能擴張小血管，改善重要器官的微循環，抑制炎性介質釋放，減輕肺組織和毛細支氣管壁的水腫，加快肺泡內炎性滲出物的排出和吸收，故具有抗炎和促進炎癥消散的作用，且有抗過敏、提高機體免疫力的功效[1－3]。大量研究發現，小兒肺炎在西醫常規治療的基礎上加用復方丹參注射液有較好的臨床療效，但缺乏安全性和有效性的系統評價。本研究中對復方丹參注射液輔助治療小兒肺炎的效果進行系統評價，以明確其療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究設計:納入公開發表的復方丹參注射液治療小兒肺炎的隨機對照試驗(RCT)。納入研究對象:按國內關于小兒肺炎診斷標準，經X線胸部攝片、CT或痰培養證實的小兒肺炎患者，不受其年齡、性別、種族、教育程度等的限制，隨機分為試驗組與對照組，其一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。干預措施:試驗組為復方丹參注射液靜脈滴注聯合西醫常規治療，對照組為西醫常規治療，包括抗感染、退熱、止咳平喘、祛痰、吸氧、調節電解質/水平衡等處理。療效指標:主要指標為臨床總有效率，以臨床治愈、顯效與有效合計為臨床總有效;次要指標為臨床癥狀的改善，如退熱時間、咳嗽與咳痰消失、肺部羅音消失時間、肺部X線檢查恢復正常、精神和飲食好轉，均以天為單位考查平均住院天數;以藥品不良反應評價安全性。排除標準:單純的病例描述性研究;成人肺炎患者;試驗組在常規治療基礎上給予復方丹參注射液靜脈滴注以外的途徑給藥或與其他的藥物聯合用藥;有嚴重的肝、腎功能損傷、心臟、血液、心腦血管及免疫系統疾病患者;其他無法比較的因素。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBM，1978～2010)、中國期刊全文數據庫(CNKI，1979～2010)、中國科技期刊數據庫(1989～2010)、萬方數據庫(1982～2010)。中文主要檢索關鍵詞為復方丹參、香丹、肺炎、肺部感染等，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制訂檢索式，納入的文獻語種為中文和英文。

1.3 資料提取和質量評價

資料提取:制訂統一的提取表，由2名研究人員對納入文獻資料分別進行提取并做交叉核對，出現分歧時通過討論解決。提取的文獻信息包括原文題目、出處、作者、發表時間、研究對象、研究方法、試驗及對照措施、結局療效評價指標、不良反應報告及評價人等。

質量評價:納入研究的文獻方法學質量按照Juni等[4]和Cochrane系統評價員手冊5.0.0版關于RCT的質量評價標準[5]進行文獻質量評價;隨機方法是否正確;分配隱藏情況;是否采用盲法;有無失訪或退出，如有是否采用意向治療分析(ITT)。所有質量標準均滿足者，發生偏倚的可能性最低，評為A級;如其中任何1條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級;如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.0進行Meta分析。計數資料用比數比(OR)作為療效分析的統計量并以95%可信區間(CI)表示。使用 χ2檢驗進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.05，若研究間無統計學異質性(P＞0.05)，則采用固定效應模型進行Meta分析;若研究間存在統計學異質性(P＜0.05)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

共收集到122篇有關復方丹參注射液治療肺炎的中文文獻，對這些文獻進行篩選，排除不符合納入標準的患者及重復發表的文獻，最終符合納入標準的研究文獻共17篇[3，6－21]，研究對象均為小兒肺炎患者。

2.2 納入研究的特點和質量評價

納入研究的17篇文獻均為中文文獻，共2 266例，其中試驗組1 096例，對照組1 170例，各研究納入對象例數為25～300例。納入文獻中，有3項研究[7，9，17]提及隨機方法為“單雙日”或“入院順序”;1項研究[9]采用單盲法，其余文獻均未提及分配隱蔽性及是否采用盲法;4 項研究[3，9，13，21]涉及退熱天數，6 項研究[3，9，13，15，17，21]涉及咳嗽消失時間，5 項研究[3，13，15，17，21]涉及肺部羅音消失時間，1項研究[9]涉及X線恢復正常時間，1項研究[15]涉及精神、飲食好轉天數，2項研究[7－8]涉及住院天數。17項研究均對基線情況，包括年齡、性別、病程、病情、臨床表現等進行了統計學分析，組間無顯著性差異。按照Juni等[4]對隨機對照試驗的評價標準，17篇納入的研究均為C級，屬于低質量文獻。各研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

臨床總有效率:17項研究以臨床總有效率為結局指標對納入文獻進行評價。合并分析共2 266例，其中試驗組1 096例，對照組1 170例，異質性檢驗結果顯示，無統計學異質性(P=0.25，I2=17%)，故按照固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組臨床總有效率比較，試驗組明顯優于對照組[OR=5.36，95%CI(3.92，7.34)，P ＜0.000 01]，見圖 1。

退熱天數:有4項研究報道。合并分析共444例患者，其中試驗組221例，對照組223例，異質性檢驗結果顯示，有統計學異質性(P=0.06，I2=60%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組退熱天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= － 0.33，95%CI(－0.58，－0.07)，P=0.01]，見圖 2。

圖1 兩組臨床總有效率的Meta分析

圖2 兩組退熱天數的Meta分析

咳嗽消失:有6項研究報道。合并分析共668例，其中試驗組333例，對照組335例，異質性檢驗結果顯示，有統計學異質性(P＜0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組咳嗽消失天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= －2.12，95%CI(－2.92，－1.32)，P＜0.00001]，詳見圖 3。

肺部羅音消失:有5項研究報道。合并分析共587例，其中試驗組295例，對照組292例，異質性檢驗結果顯示，有統計學異質性(P=0.04，I2=61%)，故采用隨機效應模型進行 Meta分析。結果顯示，兩組肺部羅音消失天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= －2.70，95%CI(－3.27，－2.13)，P＜0.000 01]，見圖 4。

圖3 兩組咳嗽消失天數的Meta分析

圖4 兩組肺部羅音消失天數的Meta分析

X線檢查恢復正常:有1項研究報道。合并分析共81例，其中試驗組38例，對照組43例，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組X線檢查恢復正常天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= －3.18，95%CI(－6.00，－0.36)，P=0.03]，見圖5。

精神、飲食好轉:有1項研究報道。合并分析共128例，其中試驗組64例，對照組64例，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組精神、飲食好轉天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= －1.74，95%CI(－2.16，－1.32)，P＜0.00001]，見圖 6。

平均住院天數:有2項研究報道。合并分析共172例，其中試驗組88例，對照組84例，異質性檢驗結果顯示，有統計學異質性(P＜0.000 1，I2=94%)，故采用隨機效應模型進行 Meta分析。結果顯示，兩組平均住院天數比較，試驗組明顯優于對照組[WMD= － 4.20，95%CI(－7.54，－0.85)，P=0.01]，見圖 7。

圖5 兩組X線檢查恢復正常天數的Meta分析

圖6 兩組精神、飲食好轉天數的Meta分析

圖7 兩組平均住院天數的Meta分析

2.4 發表偏倚評估

對17項研究中試驗組和對照組的臨床總有效率的影響進行漏斗圖分析，見圖8。倒漏斗圖的分布明顯不對稱，結果提示可能存在發表的偏倚性，陰性結果的試驗可能未發表。

圖8 兩組臨床總有效率比較的倒漏斗圖

安全性:有 10 項研究報道。有 7 項研究[8－9，12，15－16，19－20]描述了在治療期間未觀察到不良反應。1項研究[14]報道了試驗組有轉氨酶升高2例、胃腸道反應2例;對照組出現轉氨酶升高16例，胃腸道反應39例。1項研究[3]報道了試驗組與對照組不良反應主要為使用阿奇霉素產生的副作用，主要表現為惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，但未描述產生不良反應例數，同時試驗組出現2例皮膚潮紅，對照組出現耳鳴2例、黃疸1例;1項研究[21]報道了試驗組出現4例不同程度的惡心、嘔吐、納差、腹痛，而對照組出現8例。因納入各項研究的不良反應無相同的評價指標，故未作Meta分析。

3 討論

小兒肺炎為兒科多發病、常見病，是影響小兒身體健康的主要疾病之一，嚴重者可危及生命，故選擇安全而有效的藥物治療尤為重要。

本系統評價結果表明，在臨床西醫常規治療的基礎上，應用復方丹參注射液治療小兒肺炎能產生協同作用，其療效無論是臨床總有效率，還是退熱、咳嗽消失、肺部羅音消失、X線檢查恢復正常時間、精神飲食好轉天數及平均住院天數等方面，試驗組比對照組均有較明顯的治療效果。而在不良反應方面，治療組與對照相比較，試驗組未出現嚴重的不良反應，證明復方丹參注射液在輔助治療小兒肺炎方面是安全的。

由于本研究的系統評價所納入的文獻質量均為C級，從而降低了系統評價結論的論證強度。納入研究的局限性包括隨機設計可能存在一定的問題，納入的17項研究僅有3項提及隨機方法，故存在偏倚的可能性;所納入的研究僅1項采用單盲法，無1篇采用分配隱藏;治療結果療效指標無統一性;各納入的研究指標不盡相同，少數指標只在個別文獻中報道。臨床總有效率的漏斗圖呈現出分布不對稱，提示可能存在發表的偏倚性。因此，復方丹參注射液在輔助治療小兒肺炎方面雖優于單純西醫常規治療。但由于納入文獻的質量及研究人群數量的限制，其結果的推廣采取謹慎的態度。在以后的研究中應考慮現有研究的局限性，開展大樣本、高質量的臨床研究進一步確證，以得到最佳證據。

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