長春西汀治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

陳路佳，劉立立，向 帆，胡文利，黃 玲，唐 榕，胡正波

(中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021)

糖尿病周圍神經病變是糖尿病的并發癥，與糖尿病代謝異常、血管損害、氧化應激及神經－體液生長因子缺乏有關。糖尿病周圍神經病變是由多種因素共同作用的結果，治療藥物種類繁多、療效各異，其中長春西汀作為一種神經細胞的多重保護劑，通過多重作用選擇性改善神經損傷癥狀。近年來，臨床試驗證實，長春西汀對糖尿病周圍神經病變明確有效。為此，本研究中對長春西汀聯合常規治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以了解長春西汀的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型:隨機對照試驗，無論是否盲法，語種不限。研究對象:符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準;符合2002年糖尿病神經病變診斷標準，感覺功能障礙、運動功能障礙、營養功能障礙、肌電圖檢查示正中神經、腓神經有傳導障礙等;排除糖尿病伴嚴重臟器疾病或其他嚴重疾病，及非糖尿病引起的周圍神經病變。干預措施:試驗組在常規治療(降糖治療)基礎上聯用長春西汀20mg，靜脈注射，每日1次;對照組采用常規治療或常規治療聯用甲鈷胺、維生素C、維生素B族等輔助治療，療程為2～8周。結局指標:有效率、血糖變化、運動神經傳導速度(MNCV，正中神經、腓神經)、感覺神經傳導速度(SNCV，正中神經、腓神經)及不良反應發生率等。

1.2 檢索方法

計算機檢索 Cochrane圖書館(2012年第 2期)、EMBase、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)，各數據庫檢索時間為從創建至2012年8月。英文檢索詞為vinpocetine，diabetic peripheral neuropathy，diabetes，DPN，randomized controlled trial等;中文檢索詞為長春西汀、糖尿病周圍神經病變、隨機、對照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3 文獻篩查和資料提取

由2名研究者根據納入與排除標準獨立選擇試驗、并用統一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協助解決。若納入文獻資料不全，盡量與原作者聯系獲取。

1.4 文獻質量評價

納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.14的標準[1]:隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素6項。若納入研究失防人數超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.14統計軟件進行Meta分析，各研究間的異質性采用 χ2檢驗。當各研究間無統計學異質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。若研究間出現異質性，應盡量找出異質性來源。對二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示療效分析統計量。對連續性資料采用加權均數差(MD)及95%CI表示療效分析統計量。潛在的發表偏倚采用“漏斗圖”分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得1 210篇中文文獻，609篇英文文獻。閱讀文題和摘要后，排除重復報道、動物試驗、回顧性研究等后得到文獻59篇，通過閱讀全文再作篩選，最終納入13個中文RCT，1個英文RCT。共1 307例患者，其中試驗組660例，對照組647例。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入研究試驗的特征見表1。14篇文獻均為隨機對照試驗。14個試驗中，1個試驗[12]做到了隱藏分組，其余試驗未描述;均未描述盲法，不完整資料偏倚均為“完整”，選擇性報告均為“不清楚”，其他偏倚來源均為“不清楚”。

2.3 Meta分析結果

有效率:有 12 個試驗[2－10，12，14－15]報道。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，長春西汀聯合常規治療優于常規治療[RR=1.42，95%CI(1.32，1.53)，P ＜ 0.000 01]。見圖 1。

血糖變化:3個試驗[2－3，6]報道了治療前后患者空腹血糖(FBG)與餐后2 h血糖(2 h PBG)比較。結果顯示，長春西汀對患者的血糖并無明顯影響(P＞0.05)。

表1 納入研究的特征

圖1 長春西汀治療糖尿病周圍神經病變有效率的Meta分析

MNCV 改善:有 6 個試驗[3－4，7，9，13－14]報道了治療前后正中神經的MNCV比較，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，長春西汀聯合常規治療優于常規治療[MD=3.89，95%CI(0.84，6.93)，P=0.01]，見圖 2。有 8 個試驗[3－5，7，9，11，13－14]報道了治療前后腓神經的 MNCV比較，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，長春西汀聯合常規治療優于常規治療[MD=4.23，95%CI(3.25，5.22)，P ＜0.000 01]，見圖 3。

改善:有 7 個試驗[3－5，7，9，13，15]報道了治療前后正中神經的SNCV比較，各研究間異質性無統計學差異(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，長春西汀聯合常規治療優于常規治療[MD=2.14，95%CI(1.53，2.75)，P=0.01]，見圖 4。有 8 個試驗[3－5，7，9，11，13－14]報道了治療前后腓神經的 SNCV 比較，各研究間異質性有統計學差異(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，長春西汀聯合常規治療優于常規治療[MD=4.22，95%CI(2.97，5.48)，P ＜0.000 01]，見圖 5。

不良反應發生率:有 8 個試驗[2－4，6－8，12，15]報道，均指出在治療期間試驗組與對照組均未觀察到不良反應發生，患者治療前后肝腎功能等無明顯差異。

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

由于納入的14個試驗的方法學質量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統計的方法對Meta分析結果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結果較穩定。對有效率研究進行了漏斗圖分析，結果顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖6。

圖2 長春西汀對糖尿病周圍神經病變的正中神經MNCV改善的Meta分析

圖3 長春西汀對糖尿病周圍神經病變的腓神經MNCV改善的Meta分析

圖4 長春西汀對糖尿病周圍神經病變的正中神經SNCV改善的Meta分析

圖5 長春西汀對糖尿病周圍神經病變的腓神經SNCV改善的Meta分析

3 討論

本研究結果顯示，長春西汀聯合常規治療治療糖尿病周圍神經病變的有效率、運動神經(正中神經、腓神經)傳導速度改善、感覺神經(正中神經、腓神經)傳導速度改善等均優于常規治療。長春西汀能夠改善血流動力學、改善微循環，有直接擴張血管的作用，增加缺血組織的供血供氧，保護缺血的神經細胞，明顯減少缺血所致的神經壞死[16]，直接緩解糖尿病周圍神經病變的病理基礎。長春西汀通過上述作用機制緩解糖尿病周圍神經病變癥狀，提高患者生活質量。

長春西汀的藥品說明書提示，常見不良反應包括過敏、消化道癥狀、循環系統、神經系統及肝腎功能改變等，而試驗報道治療過程中試驗組與對照組均未觀察到不良反應的發生。研究證明，長春西汀對降糖藥物無交叉作用。因此，長春西汀治療糖尿病周圍神經病變具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列產生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結果的偏倚，采用相同的干預措施與相同的隨訪期，結局指標應盡量統一等。

本研究結果顯示，長春西汀治療糖尿病周圍神經病變安全有效，但由于納入研究數量較少，研究質量不統一，本結論尚需更多高質量的臨床隨機對照試驗予以證實。

圖6 長春西汀治療糖尿病周圍神經病變有效率的漏斗圖

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