茵梔黃口服液聯合血漿置換孕期干預治療ABO血型不合新生兒溶血病

馬印圖，李莉華，李麗君，劉 芳

母嬰血型不合新生兒溶血病(maternal-fetal blood group incompatibility hemolytic disease of the new born，HDN)是一組由于母嬰血型不合導致的胎兒或新生兒免疫性溶血性疾病。臨床分為ABO血型不合和Rh血型不合，前者是我國HDN的主要原因，占95%以上，患兒的存活率可隨母體抗體效價增高而降低［1］。孕期如不能及早確診并積極采取防治措施，極易導致流產、死胎及新生兒核黃疸后遺癥［2］，對胎兒的健康和生命造成嚴重威脅，給家庭和社會造成沉重負擔。母嬰血型不合的妊娠期治療主要包括抑制母兒之間的免疫反應，防止或減緩胎兒溶血，適時終止妊娠等。文獻報道主要以茵陳蒿湯加減治療為主［3］，我們多年的臨床觀察發現該治療方法效果并不理想。茵梔黃口服液為中成藥，主要成分有茵陳、梔子、黃芩苷及金銀花等，具有清熱、解毒、利濕功效，治療黃疸和新生兒高膽紅素血癥效果明顯［4-5］，但能否用于降低孕婦血型抗體效價，孕期干預治療HDN，目前尚未見相關報道。自2009年6月以來，應用茵梔黃口服液輔以血漿置換等治療取得了很好的療效，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年6月—2011年12月到解放軍白求恩國際和平醫院院婦產科就診的ABO IgG高效價孕婦70例，年齡23～42歲，平均28.7歲。納入標準:非近親結婚，無家族史和妊娠期藥物過敏史，既往有輸血史、新生兒重度黃疸、早期新生兒死亡、核黃疸、死胎、流產史，且本次妊娠10周時檢查血清ABO IgG免疫抗體效價≥256。將70例按自愿原則分成治療Ⅰ組25例，治療Ⅱ組26例，對照組19例。對照組年齡平均29.1歲，孕周平均28.7周，7例有1次孕產史，1例有輸血史，2例合并有妊娠期高血壓綜合征。治療Ⅰ組年齡平均28.5歲，孕周平均為29.2周，有11例有1次孕產史，2例有輸血史，3例合并有妊娠期高血壓綜合征。治療Ⅱ組年齡平均28.7歲，孕周平均為29.2周，有9例有1次孕產史，1例有輸血史，3例合并有妊娠期高血壓綜合征。3組差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑:達亞美微柱凝膠血型卡、抗人球蛋白卡，37℃孵育器，恒速離心機，25 μl和 50 μl加樣器，血漿置換采用山東威高JR型血漿單采機，抗凝劑為ACD-A液，與全血流速比為1∶10。IgG抗-A(B)抗體測定采用2-Me法，所有試驗均采用微柱凝膠技術［6］并嚴格按試劑說明書進行操作，A、B、O標準紅細胞為長春博德生物公司生產。

1.2.2 治療方法:①對照組:每天服用維生素 C 3 g，維生素 E 100 mg，1/d;吸氧 2/d，每次 20 ～30 min。每月治療20 d，檢測抗體效價、血生化，B超監測胎兒發育情況，必要時檢測羊水膽紅素濃度，記錄抗體效價降低一半的治療天數。②治療Ⅰ組:在對照組的基礎上服用茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限公司，國藥準字Z11020608，標準編號WS3-B-2931-98)，20 ml/次，3/d。直至分娩。③治療Ⅱ組:在服用茵梔黃口服液的基礎上給予血漿置換治療，每次去除血漿600～1000 ml，等量回輸代血漿，1次/10 d，直至分娩，若孕婦抗體水平比較穩定，血漿去除治療的間隔時間可適當延長，去除血漿量根據IgG含量和孕婦身體狀況而定［7］。

1.2.3 產后新生兒監測與治療:分娩時留取近胎兒端臍血10 ml以檢測新生兒血型、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)和血紅蛋白(Hb)，做HDN血清學溶血三項試驗［8］(直接抗人球蛋白試驗、游離抗體試驗、抗體釋放試驗)，用以判定新生兒溶血程度。參照《實用新生兒學》第三版相關內容對發生溶血的患兒采用藍光照射、靜脈輸注丙種球蛋白等治療，對達到換血標準者給予全血置換術［9］。

1.2.4 療效判定［4］:顯效:抗體效價下降明顯，至分娩當天降低一半以上，產后未發生新生兒溶血病;有效:抗體效價下降較緩，至分娩當天降低一半或穩定不變，孕期未發生流產、死胎;無效:抗體效價持續上升或上下波動。

1.3 統計學方法 采用SPSS 12.0統計軟件分析處理數據，所有計量資料結果以均數±標準差(±s)表示，數據的比較采用自身配對t檢驗，多組數據比較采用方差分析;計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α =0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 各組治療前后抗體效價情況 3組治療前效價的差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組治療前后效價的差異無統計學意義(P＞0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組抗體效價與治療前比較均顯著降低(P＜0.05)。治療Ⅱ組至分娩前平均血漿置換8次，去除血漿6850 ml，補充等量代血漿。治療后治療Ⅰ、Ⅱ組與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療后治療Ⅰ、Ⅱ組抗體效價的差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 各組療效比較 治療Ⅰ組抗體效價降低時間為(44.0 ±11.6)d，對照組抗體效價降低時間為(117.0±15.2)d。治療Ⅱ組抗體效價降低時間為(23.0±4.5)d。治療Ⅰ、Ⅱ組總有效率和抗體下降時間與對照組相比，均有顯著性差異(P＜0.01);治療Ⅰ、Ⅱ組有效率和抗體下降時間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。孕婦沒有中間流產、死胎的情況，各組療效比較情況見表2。

2.3 各組新生兒溶血情況比較 HDN三項試驗確診溶血新生兒共14例，黃疸發生于生后1～3 d，對照組有3例孕32～34周時B超顯示胎兒宮內輕度水腫，提前分娩，共有6例胎兒娩出后進行了換血治療(對照組5例，治療Ⅰ組1例)，經綜合治療后黃疸均消退，無一例發生膽紅素腦病。對照組新生兒HDN陽性率為 43.75%(7/16)，治療Ⅰ組為16.00%(4/25)，治療Ⅱ組為10.34%(3/29)。對照組顯著高于治療Ⅰ、Ⅱ組(P＜0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組間差異無統計學意義(P＞0.05)。產后新生兒TBIL、IBIL和Hb對照組與治療Ⅰ、Ⅱ組間比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表1 3組ABO IgG高效價孕婦治療前后抗體效價情況比較(±s)

表1 3組ABO IgG高效價孕婦治療前后抗體效價情況比較(±s)

注:對照組給予維生素和吸氧治療，治療Ⅰ組在對照組基礎上加用茵梔黃口服液，治療Ⅱ組在治療組基礎上加用血漿置換。與本組治療前比較，aP＜0.05;與對照組治療后比較，cP ＜0.05;與治療Ⅰ組治療后比較，eP ＜0.05

組別 例數 抗體效價治療前 治療后對照組19 738.73 ±58.09 616.07 ±49.17治療Ⅰ組 25 756.21 ±63.16 318.07 ±22.43ac治療Ⅱ組 26 874.06 ±73.24 195.34 ±27.16ace

表2 3組ABO IgG高效價孕婦治療后效果比較(例)

表3 3組ABO IgG高效價孕婦治療后新生兒溶血情況比較(±s)

表3 3組ABO IgG高效價孕婦治療后新生兒溶血情況比較(±s)

注:對照組給予維生素和吸氧治療，治療Ⅰ組在對照組基礎上加用茵梔黃口服液，治療Ⅱ組在治療組基礎上加用血漿置換。與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 總膽紅素(μmol/L)間接膽紅素(μmol/L)血紅蛋白(g/L)對照組19 257.39 ±61.47 192.23 ±44.02 121.00 ±20.12治療Ⅰ組 25 168.76 ±52.55a131.27 ±33.52a134.00 ±23.33a治療Ⅱ組 26 115.43 ±43.45a93.06 ±24.11a148.00 ±17.28a

2.4 茵梔黃口服液安全性評價 治療組和對照組孕婦服藥前后均未出現不良反應，血生化指標正常，未出現腹瀉、過敏等癥狀，新生兒的精神狀態、吃奶情況、消化道癥狀，也未見明顯不良反應。

3 討論

母嬰血型不合而引起的HDN由于缺乏有效的預防和針對性的治療藥物，死胎、新生兒膽紅素腦病在臨床上時有發生［10-11］。HDN基本病因是免疫性溶血反應，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒(ADCC)作用，K細胞的Fc受體與致敏紅細胞的IgG抗體結合，導致紅細胞破裂而溶血［11］。中醫學認為，新生兒黃疸屬于“胎黃”范疇。小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下小兒體皆黃，謂之胎疸。治療的關鍵在于早發現、早預防、早治療。有文獻報道，對血型不合的孕婦應在妊娠第8周就開始檢查，因為大約有5% ～10%的孕婦在妊娠2個月時，在血液中可以找到胎兒紅細胞［12］，說明早期母體即可被致敏。因此10周左右即開始進行血液免疫學檢測，孕婦早期血液中即含有高效價的抗體，預示胎兒極有可能發生嚴重的HDN。過去多采用茵陳蒿湯加減來降低孕婦血清中的抗體水平，反復熬制中藥給孕婦帶來不便。近兩年來，我們采用茵梔黃口服液聯合血漿置換早期干預治療HDN，取得了很好的效果，口服液中的茵陳有清熱利濕、利膽退黃之效，同時具有免疫抑制作用;梔子清三焦之濕熱，此兩味為退黃之要藥，可以減少紅細胞溶血，抑制機體變態反應;黃芩苷、金銀花有保肝利膽作用，可增加膽汁排泄，提高胎兒抵抗力，同時，口服液服用方便，孕婦容易接受，且未見明顯不良反應，可見孕婦及新生兒服用茵梔黃口服液是安全的。而采用代血漿作為置換液，避免了輸注異體血漿的風險，且應加強營養，防止低蛋白血癥的發生。

關于孕婦體內抗體效價與HDN嚴重程度的相關性尚有爭議，有文獻認為HDN輕重主要與抗體效價高低有關［10］。但也有研究發現孕婦體內抗體水平降至很低，新生兒卻仍發生嚴重HDN，說明抗體效價與溶血程度不一定成正比［13］。抗體水平不是治療是否有效或是否繼續治療的唯一指標。胎兒溶血程度還與不同個體IgG抗體能否有效通過胎盤轉移到胎兒體內、抗體對抗原的親和力、免疫細胞破壞紅細胞的能力等因素有關，還與紅細胞上結合的IgG亞型、吞噬細胞受體黏附能力、紅細胞和其他組織細胞上血型抗原多少有關［14-15］。國內有針對性地進行與血型有關的產前檢查的孕婦所占比率較低，報道的血型不合HDN多數是在發生嚴重后果時才通過新生兒血標本的免疫血液學檢測而明確診斷［16］。隨著醫學技術的發展，治療方法的不斷改進和提高，母嬰血型不合的HDN可以通過早期檢查、早期發現并干預治療，必要時宮內輸血、及時行剖宮產術、產后新生兒換血等多項措施協同作用，可以有效地防治新生兒溶血病。

［1］Nasseri F，Mamouri G A，Babaei H.Intravenous immunoglobulin in ABO and Rh hemolytic diseases of newborn［J］.Saudi Med J，2006，27(12):1827-1830.

［2］Achargui S，Benchemsi N.A quantitative determination of IgG anti-D subclasses by Elisa in hemolytic disease of the newborn［J］.Transfus Clin Biol，2003，10(4):284-291.

［3］蔡雪芬，陳玉蘭，陳峻.中藥防治母嬰RH血型不合溶血的臨床觀察［J］.中國中藥雜志，2005，30(14):1115-1116.

［4］牟春筍，劉琳，徐文菊，等.茵梔黃口服液對新生兒黃疸的早期干預［J］.山東中醫藥大學學報，2009，33(2):130-131.

［5］劉慧群，劉曉碧.茵梔黃口服液治療ABO母兒血型不合臨床觀察［J］.陜西中醫，2011，32(3):279-280.

［6］廖長征，黃衍鋒，許瑞環，等.微柱凝膠技術用于新生兒溶血病診斷的效果評價［J］.中國熱帶醫學，2007，7(3):436.

［7］馬印圖，李振奇，王更銀，等.血漿去除及換血治療高效價抗-D致新生兒溶血病一例［J］.華北國防醫藥，2008，20(3):84.

［8］劉達莊.免疫血液學［M］.上海:上海科學出版社，2002:135-136.

［9］金漢珍，黃德珉，官希吉.實用新生兒學［M］.3版.北京:人民衛生出版社，2002:263-315.

［10］Drabik-Clary K，Reddy V V，Benjamin W H，et al.Severe hemolytic disease of the newborn in a group B African-American infant delivered by a group O mother［J］.Ann Clin Lab Sci，2006，36(2):205.

［11］Kraft P，Palmer C G，Woodward A J.RHD maternal-fetal genotype incompatibility and schizophrenia:extending the MFG test to include multiple siblings and birth order［J］.Eur J Hum Genet，2004，12(3):192-198.

［12］金漢珍，樊紹曾.新生兒母嬰血型不合溶血病［M］.上海:上海科學出版社，1981:49-50.

［13］Hadley A G.Laboratory assays for predicting the severity of haemolytic disease of the fetus and newborn［J］.Transpl Immunol，2002，10(2-3):191-198.

［14］Lambin P，Debbia M，Puillandre P，et al.IgG1 and IgG3 anti-D in maternal serum and on the RBCs of infants suffering from HDN:relationship with the severity of the disease［J］.Transfusion，2002，42(12):1537-1546.

［15］Rubod C，Deruelle P，Le Goueff F，et al.Long-term prognosis for infants after massive fetomaternal hemorrhage［J］.Obstet Gynecol，2007，110(2):256-260.

［16］徐群，孫昌魁，呂紅娟，等.RhD(-)孕產婦的RhD同種免疫分析及圍產期孕婦新生兒溶血病的監測、預防和治療［J］.中國輸血雜志，2010，23(10):858-860.