低密度脂蛋白/載脂蛋白B在他汀類藥物治療冠心病中的監測作用

李寶忠

(重慶市石柱土家族自治縣中醫院，重慶 409100)

他汀類藥物預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)有效[1－2]，然而其單用于嚴格控制血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平并不足以完全防止缺血發生[3－4]。肝臟合成誘導動脈粥樣硬化的脂蛋白，主要是極低密度脂蛋白(VLDL)。極低密度脂蛋白隨后代謝為中間密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)，并伴隨著粒子顆粒的逐步減少和粒子比重的逐步增加。在各種脂蛋白中，LDL是由不同大小分子的顆粒集聚而成，這些被稱為小顆粒低密度脂蛋白(SD－LDL)具有極強的誘導動脈粥樣硬化作用(B型)[5]。目前已證實，在血清LDL－C水平一定的情況下，粒子越小，與缺血性心臟病事件發生的關聯性越強[6]。因此推測，盡管他汀類藥物對血清LDL－C水平有較好的控制，但一些慢性穩定型冠心病患者可能有異常顆粒大小的LDL。本研究的目的是檢測他汀類藥物治療的穩定型冠心病患者的LDL顆粒大小，同時檢驗指南中認可的冠心病二級預防血清血脂的控制標準(即LDL－C＜100 mg/dL)的有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2008年11月至2011年4月在本院予他汀類藥物治療的男性冠心病患者(試驗組)和非冠心病患者(對照組)各107例。檢測的冠心病危險因素包括血脂和載脂蛋白、LDL顆粒大小[通過低密度脂蛋白/載脂蛋白B(LDL－C/apoB)來計算]。排除標準:患者血清甘油三酯(TG)水平異常，高到可以影響LDL顆粒大小;服用脂肪酸藥物;房顫治療;TG≥400 mg/dL且不可控。

1.2 檢測參數測量

清晨收集空腹血液樣本。血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)和TG依據標準方法檢測。以Friedewald方法計算LDL－C水平。血清載脂蛋白測定采用濁度乳膠凝集檢測試劑盒檢測。血清非HDL－C濃度計為血清TC－血清HDL－C。散射比濁法測定血清高敏C反應蛋白(HS－CRP)水平。

1.3 低密度脂蛋白顆粒大小檢測

每個LDL顆粒有1個可由LDL受體識別的apoB分子，濃度代表了血漿LDL粒子的數目。LDL－C/apoB比率反映了LDL顆粒大小，比值為1.2或以下(LDL顆粒大小為25.5 nm或更小)時，證實存在較大量的可誘發動脈粥樣硬化的SD－LDLs[5]。本研究中采用LDL－C/apoB來代替LDL顆粒大小。

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件分析數據。連續變量以平均值±標準差表示，離散變量以百分比形式表示。連續變量組間比采用 t檢驗，f分類變量采用卡方檢驗。數據為非出正態分布時，采用中位數(四分位數)表示，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗。Logistic回歸分析用來確定LDL顆粒大小的預測因子，使用LDL/apoB的比值作為因變量，年齡、BMI、存在/不存在冠心病危險因素、血清TG、HDL－C水平等已知的顯著影響LDL顆粒大小的因素作為獨立變量[6]。P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

見表1。可見試驗組血清 TC，LDL－C，非 HDL －C，apoA1，apoB，LDL－C/HDL－C和LDL－C/apoB顯著低于對照組，阿司匹林和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的使用率明顯高于對照組。

2.2 患者LDL顆粒大小

試驗組LDL－C/apoB≥1.2的患者為29.91%，顯著低于對照組的 48.60%(P=0.005)，LDL －C/apoB 水平顯著低于對照組(1.16 對 1.19，P=0.01)。患者的 LDL －C/apoB 水平，TG≥150 mg/dL組明顯低于 TG＜150 mg/dL組(1.04對 1.18，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL組明顯低于 HDL－C≥40 mg/dL組(1.05對 1.17，P=0.002);在 LDL－C ＜100 mg/dL 組中同樣觀察到了這一現象，TG≥150 mg/dL組與TG＜150 mg/dL組(1.05對 1.11，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL 組與 HDL－C≥40 mg/dL組(1.03 對 1.11，P=0.046)。見圖 1。

表1 患者的一般臨床特點(n=107)

2.3 患者LDL大小的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析表明，在總群體中，升高的血清TG是小顆粒 LDL 的一個獨立預測因子(回歸系數 －0.115，β = －0.165，P=0.02)，LDL－C＜100 mg/dL的患者人群中也是如此(回歸系數 －0.165，β = －0.252，P=0.011)。這一現象說明血清中的 TG水平升高，LDL顆粒大小將會變小。

圖1 在接受他汀類藥物治療的患者LDL顆粒大小

2.4 LDL－C/apoB與血清TG水平的相關分析

相關分析結果顯示，LDL－C/apoB與血清TG水平呈負相關(r= －0.226，P=0.002)，在 LDL－C ＜100 mg/dL 患者中呈負相關(r= －0.292，P=0.003)。而部分 LDL－C ＜100 mg/dL 患者的LDL－C/apoB＜1.2，表明高TG水平存在時，很大程度上將影響這一結果。這些結果充分說明，LDL－C/apoB可以作為估計LDL顆粒大小的一個工具。

3 討論

本研究中發現，有冠心病史患者的LDL－C/apoB顯著低于非冠心病患者，其體內LDL水平通過他汀類藥物治療可控制在100 mg/dL左右，但這種現象提示，冠心病患者體內LDL顆粒較小。研究表明，LDL－C/apoB與多項心血管病危險因素相關[7－11]。LDL－C/apoB可能是一個預測LDL顆粒大小比較好的指標，可作為替代LDL大小的指標，因此有助于危險評估和評價他汀類藥物對冠心病患者的療效。

部分患者的血脂水平控制在二級預防指南規定的范圍內(LDL－C＜100 mg/dL)，其 LDL－C/apoB 比值小于 1.2，提示有大量的LDL。這表明在冠心病二級預防中除了監測LDL－C量的變化外，更應關注其質的變化。需要特別說明的是，高TG水平會導致LDL顆粒變小。

Koba等[12]采用非變性梯度聚丙烯酰胺凝膠檢測了冠心病患者LDL顆粒大小，發現經過年齡調整后，3/4的冠心病患者LDL比例較對照組高。考慮到在發生冠心病后，患者的血清LDL－C水平通常控制在較低水平，這些結果說明，單獨控制LDL－C的絕對水平可能不足以做到冠心病的二級預防。在LDL顆粒大小和CAD預后關系的研究中，高小顆粒LDL比例的患者發生冠心病的風險是其他患者的3倍。Pierre等[6]認為，LDL顆粒不超過25.5 nm的患者，冠心病發病率隨著血清LDL－C水平升高而明顯上升;而LDL顆粒大于26.0 nm患者，冠心病發病率與血清LDL－C水平無關。LDL顆粒大小的評估可能是冠心病二級預防的關鍵，尤其在伴有多種危險因素的高危患者人群中。

本研究結果顯示，用他汀類藥物改善冠心病患者異常代謝的LDL，即使降低了LDL－C的絕對水平，可能也影響不了LDL的顆粒大小。此外，依據冠心病二級預防指導原則，即使以他汀類藥物將患者血清LDL－C水平控制在100 mg/dL以下，高TG、血清低HDL－C水平依然會顯著影響LDL的顆粒大小。因此，加強控制血清高TG和低HDL－C，應作為一個重要的治療目標。經他汀類藥物嚴格控制血清LDL－C的水平，有糖尿病、肥胖和代謝綜合征的危險因素的患者依然發生缺血，這些情況下由于胰島素抵抗，往往都伴隨著血清高TG和血清低HDL－C水平，會導致產生較小的LDL顆粒[13]。

本研究顯示，依據冠心病二級預防標準制訂的TG和HDL－C的目標水平(TG≥150 mg/dL，HDL－C＜40 mg/dL)，未達到這一標準患者的LDL－C/apoB比值顯著低于達到這一標準的患者。這也從另一個側面說明目前的指南有效。如NCEP的ATPIII推薦的冠心病二級預防所述，如有一個簡單的測量方法，將定期測量LDL顆粒大小作為一種輔助冠心病脂質預防的重要方法[14]。

他汀類藥物通過降低LDL的所有亞類，減少了小顆粒LDL的比例，從而明顯有益于預防冠心病。然而，目前有關他汀類藥物可能增大LDL顆粒大小的共識尚未達成[13]。而最基礎、最重要的可糾正血清高TG和血清低HDL－C水平的措施就是改善生活方式，包括控制體重、戒煙、適當運動。國家膽固醇教育計劃(NCEP)的成人治療專家組Ⅲ(ATPⅢ)推薦的積極藥物治療方法表明，如果與高TG水平和(或)低HDL水平相關的小LDL顆粒出現在高危人群時，可以考慮使用添加煙酸或纖維酸作為調脂治療的一個組成部分[15]。

總之，目前防止冠心病(二級預防)的血脂管理指南將絕對的LDL－C水平定為治療目標，未來可能還需要監測LDL的定性特征(尤其是粒子大小)。本試驗表明，LDL－C/apoB比值由于在臨床上測量和計算的便利性，有可能成為一個冠心病患者危險分層的重要工具。

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