中國人群非小細胞肺癌XRCC1基因多態性與鉑類藥物敏感性的Meta分析

韓光明，申茂艷，劉艷霞

(1.山東省日照市中醫院藥劑科，山東 日照 276800;2.重慶涪陵中心醫院藥劑科，重慶 408000;3.山東省日照市東港區婦幼保健站藥劑科，山東 日照 276800)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，病死率居男性腫瘤首位，在女性腫瘤中居第2位[1]。肺癌分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)。NSCLC是肺癌中最常見的類型，約占肺癌總數的80% ～85%，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等。化學治療是晚期NSCLC的主要治療手段，其中以鉑類為基礎的化學治療方案是目前的常用方案。鉑類藥物通過與DNA形成鏈內或鏈間交聯而導致DNA損傷，最終引起腫瘤細胞死亡[2]。然而鉑類藥物的療效存在較大的個體差異，XRCC1的基因多態性是其重要原因之一[3]。一些研究發現，XRCC1密碼子194和399位點上的多態性對于預測鉑類藥物療效有一定的作用，但多項研究結果不一致[3－5]。考慮到不同人群和種族差異性對基因多態性的影響，本研究中利用循證醫學的基本原理和方法對國內晚期非NSCLC XRCC1基因多態性與鉑類藥物療效的相關研究進行綜合評估，為進一步研究XRCC1基因多態性與鉑類藥物療效的真實關聯提供依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

納入標準:研究人群為中國人;研究對象為病理、支氣管鏡或穿刺活檢確診的原發性NSCLC;研究XRCC1基因多態性與NSCLC對鉑類化學治療療效的關系;研究類型為回顧性研究;進行鉑類方案化學治療至少2個療程;原始資料為已公開發表的文獻;研究均采用非條件Logistic回歸，按照研究對象的年齡、性別、吸煙情況等混雜因素進行校正。

排除標準:動物研究或肺癌細胞系的研究;非原發性肺癌如轉移癌或復發癌;小細胞肺癌的研究;非鉑類方案化學治療，化學治療不足2個療程;非XRCC1基因多態性與NSCLC對鉑類化學治療療效的關系研究;重復研究;摘要或綜述。

1.2 檢索策略

以“肺癌”“XRCC1”“多態性”“鉑”為中文檢索關鍵詞，聯合檢索中國生物醫學文獻數據庫CBM(1978－2012)、中國學術期刊全文數據庫CNKI(1979－2012)和中文科技期刊全文數據庫維普VIP(1989－2012)和萬方數據庫;以“(lung cancer or lung carcinoma or lung neoplasms)and(XRCC1 or X－ray cross－complementing group 1 or base excision repair or BER)and(polymorphisms or SNPs)”為英文檢索關鍵詞，聯合檢索Pubmed和EMBASE數據庫。

1.3 質量評價

由于受到研究性質的限制，質量評價無法采用Jadad量表進行評價，而由2名評價員根據以下的質量標準進行評估[6－7]:試驗設計是否科學;研究對象的基本特征是否明確;是否具體描述了研究對象的納入、排除標準;是否具體表述了療效的判定標準;如有撤除和退出，是否報告了數量和理由;統計方法是否恰當;是否對本研究所存在的偏倚進行了討論。以上7項，每滿足1項為1分，滿分為7分，總分4分者為質量可靠。當意見不同時討論解決或提交第3位評價員咨詢解決。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1.4軟件進行統計檢驗。根據異質性檢驗結果，選擇統計模型的類型。如組內各研究間無統計學異質性(I2＜50%)選用固定效應模型分析;反之，如存在統計學異質性(I2＞50%)，先分析異質性來源，予以排除，在無法排除異質性的情況下選用隨機效應模型分析;對二分類變量采用 OR表示，區間估計用95%CI表示;連續性變量采用加權均數差WMD表示，區間估計用95%CI表示;結果用森林圖表示，所有數據均為雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價

在數據庫中共查找到XRCC1基因多態性與鉑類療效的相關性文獻46篇，通過閱讀摘要，排除重復和綜述等16篇。進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻13篇，最終納入17篇研究[4，5，8－22]，中文 14 篇、英文 3 篇，累計病例數 1 807 例。文獻基本特征見表1。文獻質量評價顯示，該17個研究試驗設計科學，納入標準和排除標準明確，基因檢測方法合理，療效評價指標合理，樣本量一般。其中有6篇來自南京，3篇來自北京，2篇來自青島，2篇來自沈陽，1篇來自濟南，1篇來自重慶，1篇來自溫嶺，1篇來自臺北。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 XRCC1 Arg194Trp

TT vs CC:10 個 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 報 道 了 XRCC1 Arg194Trp TT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共672例患者，其中TT型攜帶者142例，CC型529例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間不存在統計學異質性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應模型進行Meta分析。合并 OR值為 2.08[95%CI(1.40，3.09)]，見圖 1。結果表明，XRCC1 194位點的TT基因型化學治療敏感性高于CC基因型。

CT vs CC:10 個 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 報 道 了 XRCC1 Arg194Trp CT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共993例患者，其中CT型攜帶者464例，CC型529例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間不存在統計學異質性(I2=23%，P=0.23)，采用固定效應模型進行 Meta分析。合并OR 值為 2.12[95%CI(1.62，2.76)]，見圖 2。結果表明，XRCC1 194位點的CT基因型化學治療敏感性高于CC基因型。

圖1 TT vs CC

TT+CT vs CC:10 個研究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都報道了 XRCC1 Arg194Trp TT+CT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共1 125例患者，其中TT+CT型攜帶者596例，CC型529例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間不存在統計學異質性(I2=20%，P=0.26)，采用固定效應模型進行Meta分析。合并 OR 值為 2.14[95%CI(1.67，2.75)]，見圖 3。結果表明，XRCC1 194位點變異型(TT+CT基因型)的化學治療敏感性高于野生型(CC基因型)。

2.2.2 XRCC1 Arg399Gln

AA vs GG:11 個研究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AA基因型、GG基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共673例患者，其中AA型攜帶者103例，GG型570例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間不存在統計學異質性(I2=46%，P=0.05)，采用固定效應模型進行Meta分析。合并OR 值為 0.52[95%CI(0.33，0.83)]，見圖 4。結果表明，XRCC1 399位點的AA基因型化療敏感性低于GG基因型。

AG vs GG:11 個研 究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AG基因型、GG基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共1 029例患者，其中AG型攜帶者459例，GG型570例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間存在統計學異質性(I2=60%，P=0.006)，采用隨機效應模型進行Meta分析。合并OR 值為 0.69[95%CI(0.45，1.06)]，見圖 5。結果表明，兩者之間無統計學差異。

AA+AG vs GG:14 個研究[4，5，8，10－16，18，20－22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AA+AG基因型、GG基因型與鉑類藥物化學治療敏感性的關系，共1 407例患者，其中AA+AG型攜帶者681例，GG型726例。對該研究進行異質性分析，表明各研究結果間存在統計學異質性(I2=69%，P＜0.0001)，采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并 OR 值為 0.53[95%CI(0.33，0.84)]，見圖 6。結果表明，XRCC1 399位點變異型(AA+AG)基因型化學治療敏感性低于野生型(GG基因型)。

2.3 發表偏倚評估

分別以“XRCC1 Arg194Trp(TT vs CC)和 XRCC1 Arg399Gln(AA vs GG)”為例，利用統計軟件繪制漏斗圖進行發表偏倚的評估。從圖7和圖8中可見，繪制的漏斗圖左右基本對稱，初步表明目前的研究資料不存在顯著的發表偏倚，納入的總體結果可靠。

2.4 敏感性分析

在XRCC1 Arg194Trp和XRCC1 Arg399Gln基因多態性與鉑類化學治療敏感性的Meta分析中，分別從各自納入的文獻中，依次剔除某篇文獻再重新進行綜合效應估計。結果發現，當剔除1篇文獻[5]后效應量發生改變，表明本系統評價結果不穩定(表2)。

圖2 CT vs CC

圖3 TT+CT vs CC

圖4 AA vs GG

圖5 AG vs GG

圖6 AA+AG vs GG

圖7 XRCC1 Arg194Trp多態性與鉑類化療敏感性漏斗圖(TT vs CC)SE/log OR

圖8 XRCC1 Arg399Gln多態性與鉑類化療敏感性漏斗圖(AA vs GG)

表2 敏感性分析

3 討論

DNA修復基因在人體內避免基因突變、維護基因組的穩定性和完整性上扮演著重要的作用。研究表明，DNA修復基因的遺傳多態性是鉑類藥物敏感性產生個體差異的重要原因之一。DNA切除修復途徑主要有堿基切除修復(base excision repair，BER)、DNA 雙鏈斷裂修復(DNA double－strand－break repair，DDSBR)、錯配修復(mismatch repair，MMR)、核苷酸切除修復(nucleotide excision repair，NER)4種，其中NER參與鉑類藥物所致DNA損傷修復過程，與鉑類藥物化學治療敏感性密切相關。

XRCC1基因作為NER途徑的關鍵基因，其遺傳多態性與鉑類藥物化學治療敏感性備受關注。XRCC1 194位點上C堿基突變為T堿基，導致密碼子所編碼的氨基酸發生改變(Arg→Trp)，影響XRCC1蛋白的正常功能，使DNA修復能力下降。然而，關于XRCC1 194位點上的遺傳多態性與鉑類藥物化學治療敏感性的研究結果不盡一致。Marsh等[23]研究發現，XRCC1 194位點上的基因多態性與鉑類藥物化學治療敏感性沒有任何相關性。Kim等[24]的回顧性研究結果表明，XRCC1 194位點上變異基因型T化學治療敏感性高于野生基因型C。趙萬等[5]研究發現，XRCC1 194位點上變異基因型C化學治療敏感性高于野生基因型T。本研究通過Meta分析結果表明，攜帶XRCC1基因194位點TT基因型和CC基因型的患者化學治療有效率都明顯高于CC基因型的患者，而且變異型(CT+TT基因型)的患者化學治療有效率明顯高于野生型(CC)基因型的患者，與國內李文俊等[25]的系統評價結果一致。XRCC1 399位點上G堿基突變為A堿基，導致密碼子所編碼的氨基酸發生改變(Arg→Gln)，影響XRCC1蛋白的正常功能。本研究的Meta分析表明，XRCC1 399位點的AA基因型化學治療敏感性低于GG基因型，而且XRCC1 399位點變異型(AA+AG基因型)化學治療敏感性低于野生型(GG基因型)。

由于納入的17個研究中，部分研究樣本量太小，而且研究設計如采用不同化學治療方案、試驗方法、病理組織學類型、腫瘤分期、性別、年齡、吸煙史等因素存在差異，因此對于試驗的結果評價應持謹慎態度。同時，期望能有更多高質量的臨床研究來提供優質的臨床證據，從而為NSCLC患者的治療提供更切實有效的選擇。

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