基于真實世界的松齡血脈康膠囊治療原發性高血壓研究

董珍宇，高 穎，吳圣賢

松齡血脈康膠囊是由鮮松葉、葛根、珍珠層粉等組成，具有平肝潛陽、鎮心安神的功效。本研究在既往松齡血脈康膠囊治療原發性高血壓的臨床試驗和基礎研究的基礎上，開展真實世界研究——實用性醫院登記臨床研究，以評估松齡血脈康膠囊治療原發性高血壓的臨床實際應用特點和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選 凡是應用松齡血脈康膠囊（成都康弘制藥有限公司）的原發性高血壓患者均作為入選對象。

1.2 診斷標準 高血壓診斷按照2010年中國高血壓防治指南執行［1］。本研究涉及的中醫證候診斷均按照中醫行業標準或學會標準執行。

1.3 治療方案 采用真實世界研究的臨床研究設計方法，一旦病人開始入選，要求必須連續入選服用松齡血脈康膠囊的病人，直至預先設計好的病例數完成。不設排除標準。采用自然分組，對研究對象不進行事先分組或隊列劃分。根據松齡血脈康膠囊說明書用藥方法或醫生臨床經驗。療程為8周。每2周隨訪1次。不影響臨床醫療實際用藥，如實地記錄應用松齡血脈康膠囊病人的合并用藥信息。

1.4 觀察指標 背景資料觀測指標、安全性觀測指標和療效性觀測指標。主要療效指標為舒張壓變化。次要療效指標包括收縮壓變化、血壓達標率、血壓療效等。

1.5 療效判定標準 參照《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》［2］。顯效：①舒張壓下降10mmHg以上，并達到正常范圍；②舒張壓雖未降至正常但已下降20mmHg或以上；有效 ：①舒張壓下降不及10mmHg，但已達到正常范圍；②舒張壓較治療前下降（10～19）mmHg，但未達到正常范圍；③收縮壓較治療前下降30mmHg以上。須具備其中1項。無效：未達到上述標準。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示。連續變量根據不同的分析目的，將數據自然分成若干組，采用配對t檢驗或重復測量方差分析。

2 結 果

2.1 臨床資料特征 觀察時間為2011年7月—2012年9月，由北京中醫藥大學附屬東直門醫院為首的包括北京其他2家醫院（東方醫院、北京中醫醫院）聯合天津、成都、重慶、上海、綿陽、南京、無錫、鄭州、洛陽、遵義等地共22家醫院，納入1 854例應用松齡血脈康膠囊的原發性高血壓病人。

2.1.1 性別、年齡、身高、心率、脈搏分布 1 854例病例中，男946例，女908例。最小年齡20歲，最大年齡94歲，平均年齡62.40歲±12.30歲，年齡中位數63.00。40歲以下4.7%，41歲～75歲80.5%。身高最低145cm，最高190cm，平均身高165.06cm±7.41cm。心率（76.97±8.40）次／min，脈搏（76.95±8.51）次／min。

2.1.2 病程、血壓分級、危險分層 1 854例病人中，病程最短1年，最長52年，平均病程7.52年±6.18年，中位數為6.00。病 程5年以下4 8.9%，（5年～1 0年）2 8.6%，1 1年～1 5年13.7%，16年～20年1%，20年～30年2.5%，30年以上0.5%。

1級高血壓645例（34.8%），2級高血壓864例（46.6%），3級高血壓321例（17.3%），研究開始時血壓已經達標者24例（1.3%）。血壓危險分層，低危者390例（21.0%），中危者720例（38.8%），高危者406例（21.9%），極高危者338例（18.2%）。此次研究所納入的病例以1級、2級高血壓的中危病人為主。

2.1.3 靶器官損害 單獨靶器官損害中腦占32.6%，眼11.3%，心臟27.5%，腎13.2%，外周血管16.9%。

2.1.4 中醫辨證分析 肝陽上亢證占30.4%，肝火亢盛證15.4%，痰濕壅盛證6.5%，陰陽兩虛證4.0%，其他43.6%。

2.1.5 合并病史、危險因素 合并糖尿病占16.2%，高脂血癥42.1%，腦卒中25.5%，冠心病25.8%。原發性高血壓病的危險因素中，吸煙者24.4%，吸煙者每天平均吸煙支數為13.11（支）。高鹽飲食者714例占38.5%。

2.1.6 家族史 有原發性高血壓病家族史者占41.4%，糖尿病家族史占8.8%，高脂血癥家族史占17.6%，腦卒中家族史占14.8%，冠心病家族史占13.1%。

2.2 臨床觀察結果

2.2.1 不同時點血壓總體變化 用藥2周、4周、6周、8周較用藥前舒張壓、收縮壓均有顯著降低（P＜0.01）。且用藥2周、用藥4周、用藥6周、用藥8周舒張壓、收縮壓降低幅度逐漸增加，有統計學意義。詳見表1。

表1 總體血壓變化比較（±s）mmHg

表1 總體血壓變化比較（±s）mmHg

指標 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統計量（F）P舒張壓 91.75±11.06 87.14±9.97 84.19±8.61 82.54±8.00 80.66±7.23 1 386.321 0.000收縮壓 155.43±15.29 146.97±13.03 141.42±12.33 137.30±11.69 133.75±10.80 2 565.407 0.000

2.2.2 試驗期間合并用藥血壓變化分析

2.2.2.1 合并西藥控制血壓類藥物對不同時點舒張壓變化

根據是否合并西藥控制血壓類藥物，將1 854例病例分為兩組，即合并降壓藥組（1 048例）和不合并降壓藥組（806例）。

各組病人5個時點舒張壓變化有統計學意義（P＜0.001）。用藥后每個時點舒張壓和用藥前相比有統計學意義，且用藥2周、4周、6周、8周舒張壓逐漸降低。松齡血脈康膠囊單獨使用可使舒張壓降低10.37mmHg。詳見表2。

兩組之間經統計學處理，組內效應方差分析結果得，時點：F＝1344.853，P＝0.000，不同時點的舒張壓變化有統計學意義；時點×組別：F＝6.853，P＝0.000，時點與組別的交互作用有統計學意義。組間效應方差分析結果得，F＝2.590，P＝0.108，合并西藥降壓藥與不合并降壓藥兩組間差異無統計學意義。

表2 合并西藥降壓藥對不同時點舒張壓變化（±s） mmHg

表2 合并西藥降壓藥對不同時點舒張壓變化（±s） mmHg

組別 n 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統計量（F）P合并降壓藥 1 048 92.43±11.66 87.50±10.72 84.18±9.13 82.70±8.58 80.78±7.76 626.438 0.000不合并降壓藥 806 90.87±10.17 86.69±8.89 84.21±7.87 82.34±7.18 80.50±6.49 776.026 0.000合計 1 854 91.75±11.06 87.14±9.97 84.19±8.61 82.54±8.00 80.66±7.23 1386.321 0.000

2.2.2.2 合并西藥控制血壓類藥物對不同時點收縮壓變化

各組病人5個時點收縮壓均有統計學意義（P＜0.001）。用藥后每個時點收縮壓和用藥前相比，有統計學意義，且用藥2周、4周、6周、8周收縮壓逐漸降低。

兩組之間經統計學處理，組內效應方差分析結果得，時點：F＝2495.273，P＝0.000，不同時點的收縮壓變化有統計學意義；時點×組別：F＝29.263，P＝0.000，時點與組別的交互作用有統計學意義。組間效應方差分析結果得，F＝48.264，P＝0.000，合并西藥降壓藥與不合并降壓藥兩組間有統計學意義。詳見表3。

表3 合并西藥控制血壓藥物對不同時點收縮壓變化（±s） mmHg

表3 合并西藥控制血壓藥物對不同時點收縮壓變化（±s） mmHg

組別 n 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統計量（F）P合并降壓藥 1 048 158.33±15.65 148.49±13.32 142.56±12.58 138.29±12.05 134.84±10.94 1 487.949 0.000不合并降壓藥 806 151.65±13.94 144.99±12.38 139.94±11.84 136.00±11.08 132.33±10.46 1 146.353 0.000合計 1 854 155.43±15.29 146.97±13.03 141.42±12.33 137.30±11.69 133.75±10.80 2 565.407 0.000

2.3 血壓達標率比較

2.3.1 總體血壓達標率 1 854例資料分析發現，用藥前血壓已達標者225例占12.1%，未達標者1 629例占87.9%。根據2010年高血壓防治指南中降壓目標要求，用藥8周后，血壓達標者1 264例占68.2%，未達標者590例占31.8%。

2.3.2 松齡血脈康膠囊單獨使用血壓達標率變化 松齡血脈康膠囊單獨使用（806例）資料分析發現，用藥前血壓已達標者125例占15.5%，未達標者681例占84.5%。用藥8周后，血壓達標者624例占77.4%，未達標者182例占22.6%。

2.3.3 合并用藥組血壓達標率變化 松齡血脈康膠囊合并西藥降壓藥（1 048例）資料分析發現，用藥前血壓已達標者100例占9.5%，未達標者948例占90.5%。用藥8周后，血壓達標者640例占61.1%，未達標者408例占38.9%。

2.4 不良反應 研究過程中，不良反應事件13例，其中胃脘脹滿2例，惡心1例，腹瀉2例，嚴重程度均為輕度，未采取措施，不影響研究藥物的劑量使用，結局均已緩解；心悸2例，嚴重程度為輕度，1例予穩心顆粒治療，1例查心電圖后緩解，不影響研究藥物的劑量使用，均已緩解；頭痛1例，記錄不詳。性功能下降5例，嚴重程度中度，未采取措施，不影響研究藥物的劑量使用，認為與研究藥物可能無關，不良反應事件的結局已緩解。

3 討 論

本研究是真實世界研究對中藥復方制劑治療高血壓上市后再評價的探索。真實世界研究屬于效果研究的范疇，通過提高外部有效性，來尋求試驗結果更好的推廣性，強調用靈活的、創新的方法來推廣治療，治療更適用于日常醫療或社區醫療［3，4］。

真實世界研究作為開放性的臨床研究，它可以彌補因隨機對照試驗自身的缺陷，造成的對藥品上市前安全性、有效性評價方面的不足。真實世界研究因其試驗時間長，采集信息全面，可以在真實的臨床環境下收集藥品安全性和有效性的相關信息，可以為評價藥品的受益－風險及采取相應的措施提供依據。真實世界研究，由于具有較大的樣本量，臨床觀察期和隨訪期較長，可以收集大量的臨床數據，針對這些臨床數據進行不同層面、多角度的統計分析，在此基礎上，找到中醫藥療效的優勢點，再進行有針對性的高質量的隨機對照試驗研究。從而使中醫藥的研究更具有說服力。真實世界研究可以彌補隨機對照試驗的不足，可以作為隨機對照試驗的補充，是中醫藥臨床研究新的方法探索。

［1］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（第3版）2010年修訂版［J］.中華高血壓雜志，2011，19（8）：701－741.

［2］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.中國醫藥科技出版社，2002：73－77.

［3］田峰，謝雁鳴.真實世界研究：中醫干預措施效果評價的新理念［J］.中西醫結合學報，2010，8（4）：301－306.

［4］謝雁鳴，毛平，田峰.真實世界研究在中藥上市后臨床再評價中應用前景的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）：324－327.