咖啡酸片聯合地榆升白片促進急性白血病化療后造血恢復的臨床觀察

王石松

急性白血病誘導治療完全緩解后，仍需給予強烈的鞏固化療，進一步降低殘余白血病細胞負荷，防止復發。骨髓抑制是化療的主要限制性不良反應，此期患者全血細胞減少，易發生重癥感染，出血，影響化療的順利進行。本研究以重組人粒細胞刺激因子作對照，觀察咖啡酸片聯合地榆升白片促進急性白血病鞏固化療后血細胞恢復的療效和副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月至2012年8月于我院血液科住院的均處于誘導緩解后首次強化治療階段的62例急性髓系白血病(AML)患者，均經MICM確診。將患者隨機分成觀察組31例，男19例，女12例，平均年齡54.7(16～75)歲，對照組31例，男17例，女14例，平均年齡52.3(15～73)歲。白血病類型、誘導方案、化療前血象及骨髓檢查(見表1)，組間無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 觀察組和對照組均給予MA(米托蒽醌10 mg×3 d，阿糖胞苷200 mg×7 d)方案強化治療。觀察組在化療開始口服咖啡酸片(山東德州德藥公司)，每次300 mg，3次/d，地榆升白片(成都地奧公司)每次400 mg，3次/d，至白細胞＞4×109/L和PLT＞100×109/L停用;對照組在化療結束后白細胞＜4×109/L時皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)(山東泉港藥業有限公司)每天300 ug。開始化療后每2 d復查血常規，Hb＜70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞，血小板≤15×109/L輸注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素時血小板輸注點為≤20×109/L;每天觀察臨床癥狀體征，給予肛周及口腔護理，體溫＞38℃或較基礎體溫升高1℃排除藥物熱時給與血培養及尿細菌學檢查，同時給與抗生素治療，5 d無效者加用抗真菌藥物。

1.3 觀察指標 隔日檢查血常規，觀察白細胞、血紅蛋白、血小板變化;每周復查肝腎功能及凝血功能;用藥時間記錄患者體溫、脈搏、呼吸、血壓，隨時觀察藥物的毒副反應，計算兩組感染率。

1.4 統計學處理 數據采用Epidata軟件建立數據庫，SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，計量資料的描述采用平均值±標準差表示，相互間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料采用卡方檢驗;以P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2.1 白細胞和血紅蛋白變化的比較 觀察組和對照組白細胞最早在化療開始后第5～6 d開始下降，第14天左右達到最低點，21 d基本達到正常。在第7天、第14天、第21天比較無顯著性差異(P＞0.05);觀察組感染率67%，對照組感染率71%，兩組比較無顯著性差異。觀察組和對照組血紅蛋白均略有下降，兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。

2.2 觀察組和對照組血小板變化的比較 血小板平均第14天達到最低點，在第7天2組之間無顯著性差異(P＞0.05)，第14天第21天觀察組顯著高于對照組(P＜0.05)。觀察組人均血小板輸注量顯著少于對照組(P＜0.05)。(見表1)。

表1 觀察組和對照組化療前比較

表2 觀察組和對照組血小板變化的比較

2.3 不良反應 其中4例患者皮下注射G-CSF后出現發熱，2例患者出現骨痛，2例過敏，出現胸部皮疹，給予對癥處理后，癥狀緩解，余未發現明顯不良反應。治療過程中未出現高血壓及肝腎功能損害。

3 討論

目前，化療仍然是治療白血病的主要手段之一，其目的是在最短的時間內最大限度地殺傷白血病細胞，造成骨髓增生低下狀態，這是白血病獲得完全緩解的基本前提。只有達到最大限度的骨髓抑制，才能最大限度的殺滅白血病細胞。但是骨髓抑制也造成了全血細胞的減少，導致貧血嚴重感染、出血和貧血，甚而危及生命。造血生長因子的臨床應用促進了化療后骨髓造血的較快恢復，從而提高了化療藥物的耐受量，使化療的療效進一步提高。現在臨床較多使用G-CSF促進化療期間白細胞的恢復［1，2］。G-CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，作用于骨髓粒系造血前體細胞，促進中性粒細胞的增殖、分化、成熟，并可增加粒系終末分化細胞即外周血中性粒細胞的數目與功能。因而可以縮短化療所致的骨髓抑制期，對化療所致的中性粒細胞減少有明顯的治療和預防作用，但是價格比較昂貴，而且副作用較多，臨床應用受到限制。

咖啡酸片主要成分為咖啡酸。其能夠刺激巨核細胞，促進巨核細胞增殖、成熟;促進粒細胞增殖、分化、成熟和釋放以及通過抗氧化、抗細胞凋亡作用升高白細胞。低劑量咖啡酸可促進骨髓抑制模型小鼠粒、單核系和巨核系造血祖細胞增殖分化，升高白細胞和血小板。另外咖啡酸還具有使局部血管收縮，提高凝血因子的功能、抑制纖溶作用。促進化療引起的骨髓抑制的恢復。地榆升白片的成分為中藥地榆。地榆含有多種藥用化學成分，主要為皂苷、鞣質和黃酮類。試驗顯示，地榆能改善骨髓循環，促進造血干細胞、造血祖細胞增殖分化，防護化療對骨髓造血組織的損傷，從而提高外周血細胞水平［3］。地榆皂苷通過促進小鼠骨髓細胞增殖，使外周血細胞數量增加，地榆皂苷類成分不僅影響造血祖細胞，而且可能影響造血祖細胞的成熟和分化，并可能具有擬細胞因子的作用［4］。既往的研究顯示［5，6］:兩藥分別與 G-CSF 聯合應用均有促進白細胞升高作用。但尚無咖啡酸片和地榆升白片聯合應用并與G-CSF單獨應用的對比研究。基于此，本研究聯合咖啡酸片和地榆升白片口服作為觀察組，G-CSF單獨應用作為對照組，觀察咖啡酸和地榆升白片聯合應用在促進造血恢復中的療效和副作用。

本研究結果發現:咖啡酸片和地榆升白片聯合應用與GCSF單獨應用在升高白細胞方面無顯著性差異。在化療后第7天血小板無顯著性差異，但是第14天、第21天觀察組血小板計數顯著高于對照組，兩組輸注血小板數量也有顯著性差異。推測可能是咖啡酸的升高血小板作用，而G-CSF則主要靶向作用于粒細胞的原因。研究顯示G-CSF組有4例患者發熱，2例出現肌肉酸痛，2例出現過敏反應，觀察組沒有出現不良反應。本研究結果提示:咖啡酸片聯合地榆升白片促進急性白血病鞏固化療后血細胞恢復具有顯著的升高白細胞的作用，而且具有生血小板的作用，能夠減少血小板用量，而且價格便宜，副作用少，適宜基層醫院推廣應用。

［1］ Aapro MS，Cameron DA，Pettengell R，et al.EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours.Eur J Cancer，2006，42(2):2433-2453．

［2］ Fayette J，Blay.New generation cytokines to prevent anemia and febrile Neutropenia.Bull Cancer，2006，93(7):483-487．

［3］ 黃國鈞，宋浩亮，羅華菲，等.地榆升自片對小鼠骨髓造血機能損傷的保護作用．中藥藥理與臨床，2002，18(6):44-45．

［4］ 高小平，吳建明，鄒文俊，等.地榆促造血作用的有效部位篩選．中國天然藥物，2006，4(2):137-139．

［5］ 張霞，萬楚成，夏云金，等.急性髓系白血病化療后聯合應用地榆升白片預防白細胞減少癥．臨床薈萃，2005，20(7)，392-393．

［6］ 李穎，單寧寧，劉新，等.咖啡酸片促進初治急性白血病化療中血細胞恢復的臨床觀察．中華血液學雜志，2012，33(5)，423-424．