培美曲塞加順鉑誘導化療聯合同期放化療對局部晚期非小細胞肺癌的療效

伍楚蓉 楊 文 黃紅東 羅 寧 (南方醫科大學附屬南海醫院腫瘤科，廣東 佛山 5800)

局部晚期非小細胞肺癌占就診肺癌的1/3以上，以往以手術或放療為主，國內外大宗病例報道ⅢA、ⅢB期手術的5年生存率分別為23.0% ～26.3%、6% ～7%〔1〕;常規放療60 Gy和三維適形放療的5年生存率分別為4% ～6%和19%〔2〕。因此，如何提高Ⅲ期NSCLC患者生存期、降低死亡率一直都是肺癌研究的重點。同期放化療是不能手術局部晚期NSCLC患者的標準治療手段。多個隨即研究證明放化療優于單獨放療或單純化療，而同期放化療則優于序貫放化療〔3～5〕。局部NSCLC容易發生遠處轉移，誘導化療則可降低這一危險因素。因此，誘導化療聯合同期放化療是治療晚期NSCLC的有效方法〔6〕。三維適形放療(3DCRT)已廣泛應用于晚期NSCLC的治療。與標準3DCRT相比，調強放療(IMRT)所產生的大劑量區更接近腫瘤的立體狀態，對正常組織的照射更小。從2008年2月起本院采用培美曲塞加順鉑方案誘導化療及同期調強放療進行了90例Ⅲ期NSCLC的隨機對照臨床研究。

1 材料與方法

1.1 入組標準 符合國際抗癌聯盟2002分期標準的Ⅲ期病例;病理學證實不能接受手術或手術不能切除的Ⅲ期NSCLC患者;卡氏評分≥70分;心肺肝腎功能基本正常，年齡18～70歲;血常規基本正常，血紅蛋白≥100 g/L;體質指數(BMI)≥18.5 kg/m2;既往無其他腫瘤病史。

1.2 排除妊娠 妊娠，哺乳期;有嚴重感染患者;有較嚴重慢性支氣管炎病史;主要器官衰竭;神經內分泌功能異常;BMI≤18.5 kg/m2。

1.3 一般臨床資料 選取2008年2月至今采用調強放療的90例局部晚期NSCLC初治患者，簽署知情同意書后采用隨機數字表法分為同期放化療(CCRT)組和誘導化療加同期放化療(ICCRT)組。兩組患者臨床資料分布和可比性見表1。

表1 90例Ⅲ期NSCLC患者CCRT和ICCRT的臨床資料分布與比較(n)

1.4 治療方法 (1)化療:ICCRT組現行培美曲塞+順鉑方案誘導化療2個周期然后同期放化療;誘導化療方案2個周期，其中:培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注第l天，順鉑80 mg/m2靜脈滴入第1天，21 d為1個周期。CCRT組只行2個周期培美曲塞 +順鉑方案化療，但劑量強度不同，其中培美曲塞500 mg/m2靜脈滴入第1天，順鉑25mg/m2靜脈滴入第1～2天。用首次培美曲塞給藥前7 d肌注維生素B 1 000 mg/次，口服葉酸400 mg/d。培美曲塞用藥前日、當日和次日口服地塞米松8 mg/d。化療同時進行保肝、止吐和營養支持等處理。所有病例每周期化療前進行體檢、血液學和血生化檢測和藥物相關不良反應評估。ICCRT組第2 w期化療開始后14 d利用1 w時間做同期放療準備工作，包括強化胸部CT定位、靶區規劃和放療計劃設計等。CCRT組直接進行上述準備工作。(2)調強放療實施:①CT掃描:用雙螺旋CT掃描機(西門子公司)做CT掃描。掃描圖像的范圍從胸廓人口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5 cm，全部病例均做增強掃描，完成掃描后，圖像數據以局域網傳遞到計劃系統。②計劃設計:包括患者信息資料、圖像資料注冊、影像圖像融合、解剖結構的確定、處方劑量的授予、優化與劑量計算、結果的顯示等步驟。勾畫靶區，按照STAR 2000三維逆向治療計劃系統提供的ICRU 50號文件標準，根據影像的解剖結構逐層勾畫出大體腫瘤體積(GTV)和(或)臨床靶體積(CTV)，計劃靶體積(frrV)為在模擬機下觀測患者各方向的呼吸動度，并綜合考慮病變部位、擺位誤差等因素后在CTV基礎上各方向外放1.0～1.5 cm而得，然后勾畫出危及器官結構。正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比(V加)作評估。處方劑量和計劃的確認，對GTV和(或)CTV及對應的V靶體積分別給出目標劑量，然后對鄰近危及器官給出限度的最小劑量、最大劑量和照射百分體積，系統自動進行逆向運算。③計劃確認:用劑量體積直方圖，逐層觀察各截面圖的靶區劑量分布和危及器官受量及相應的體積百分比，綜合評價確定治療計劃，選出最優計劃，待醫師作劑量驗證(±3%)及體位驗證(攝片)后實施治療。④治療方法:所有患者都采用全程調強放療，靶區劑量為2 Gy/次、5次/w，總劑量為66 Gy。放療期間CT復位校正靶區1次。治療過程中除配合化療輸液支持外，有需要者適當補充能量。化療結束后48 h給予重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，血象符合要求停藥。

1.5 近期療效和不良反應評估 近期療效采用實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版判定，其中CR為完全緩解、PR為部分緩解、NC為穩定、PD為進展，CR+PR為有效，ND+PD為無效。放療結束后4 w CT或CT檢查，以及其他必要檢查。治療期間或治療結束時進行近期不良反應評估，其中血液學不良反應參考不良反應常見術語標準3.0版進行，食管和肺急性不良反應參照美國放療腫瘤組織或歐洲癌癥研究與治療組織標準評價〔7〕。

1.6 統計學方法 生存期自治療開始至死亡或末次隨診時間，疾病進展時間(TTP)為治療開始至疾病進展時間。采用SPSS18.0軟件進行Kaplan-Meier法計算生存率并Logrank法檢驗，兩組臨床資料和近期療效以及不良反應比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 近期療效 全組患者均按計劃完成治療，可評價療效。CCRT 組有效率為 70%，CR、PR、SD、PD 分別為 4、25、9、4 例;ICCRT 組分別為80%，6、32、7、3 例(χ2=1.206，P=0.272)。

2.2 生存時間和疾病進展時間 隨訪時間4～42個月，全部兩組的隨訪率為 100%。CCRT組1、2、3年生存率分別為65%、40%、33%，ICCRT 組為 85%、50%、44%(χ2=3.90，P=0.048)。CCRT組生存和疾病進展時間中位數分別為17.5個月和14.0個月，ICCRT組為22.0個月和19.0個月。

2.3 復發轉移情況 CCRT組中2例確診24個月后出現骨轉移，1例確診21個月后出現肺內轉移，2例確診19個月出現腦轉移。ICCRT組中1例確診26個月后發生骨轉移，3例確診20～30個月后出現腦轉移。

2.4 不良反應 兩組最常見不良反應依次為白細胞減少、放射性食管炎、血紅蛋白減少和放射性肺炎，見表2。

表2 90例Ⅲ期NSCLC患者同期放化療和誘導化療加同期放化療的不良反應分布與比較

3 討論

放化療聯合是晚期NSCLC當前最常見治療模式。同期放化療加輔助或新輔助化療可能降低癌癥患者遠處轉移發生，延長生存期。大量數據表明新輔助化療是有效的，它能增加患者完成整個化療周期的可能性。鉑類藥物化療除治療可能存在的亞臨床微小轉移病灶外，還可通過乏氧細胞再氧合、阻止亞致死性和潛在致死性損傷修復來提高細胞放射敏感性。

3DCRT是治療NSCLC的標準放療技術〔8〕，IMRT是建立在3DCCRT基礎上的更為先進的技術。肺是放療敏感器官，放射性肺炎會導致患者生活治療下降甚至死亡。因此，放射性肺炎常是胸部腫瘤放療中所首要考慮的問題，腫瘤周圍正常肺也往往是導致放療劑量不能提高的劑量限制性器官。與3DCRT相比，IMRT技術的腫瘤物理劑量分布適形度更高，有利于提高靶區劑量，提高腫瘤局部控制率，并有對正常組損傷較輕，產生不良反應概率小的優點〔9，10〕，在局部晚期NSCLC患者中發揮了非常重要的作用。本組患者經IMRT后放射性肺炎發病率較低，兩組均無4級放射性肺炎。

培美曲塞為抗代謝類抗癌藥，其作用機制通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長〔11〕。因其較好的治療效果和較小的副反應逐漸運用于非小細胞肺癌的二線治療。近期進行的兩項有關局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究(一項在歐洲，另一項在美國)表明:培美曲賽(500 mg/m2)聯合卡鉑(AUC=6)每3周方案治療非小細胞肺癌，其總有效率分別為32%、24%，中位生存期為 10.5、13.5 個月，1 年生存率分別為 44%、56%〔12，13〕。另外，有研究表明培美曲賽聯合同期放療具有協同增敏作用。2007年Seiwert等〔14〕報道了培美曲賽、卡鉑聯合同期放療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌和食管癌的I期臨床研究，其中方案1為培美曲賽200～600 mg//m2，方案 2為培美曲賽(500 mg/m2)+劑量遞增的卡鉑(AUC=4～6)，兩個方案均聯合同期放療44～66 Gy;共30例患者入組，18例用方案1治療，12例采用方案2治療，觀察到4例完全緩解和8例部分緩解，取得了令人鼓舞的療效。標準的非小細胞肺癌治療方案以順鉑聯合諾維本或吉西他濱為主取得了一定的療效，但尚不理想，既往文獻表明療效相似，有效率多在40% ～50%之問。如何選擇療效好、副反應輕的化療方案一直是各位學者努力的方向。培美曲塞是基于經典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎上研制的新一代抗代謝藥，研究顯示培美曲塞能夠明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶的活性，通過對這些關鍵酶活性進行多靶點抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細胞DNA合成，抑制細胞增殖〔11〕。

本研究結果表明培美曲塞加順鉑方案誘導化療聯合同期IMRT放化療對晚期NSCLC有較好療效和安全性，與單獨應用同期3DCRT放化療相比，能提高NSCLC的有效率，延長生存期和疾病發展進展時間，且并未增加不良反應。國內外也有研究結果顯示誘導化療同期放化療并不能延長晚期NSCLC患者生存時間，可能與誘導化療方案及劑量有關。Vokes等〔15〕采用的誘導化療方案為紫杉醇和卡鉑的結果并不理想，而Waters等〔16〕采用長春堿和順鉑聯合放療對294例晚期NSCLC患者進行了為期10年的回顧研究，結果表明該方案可顯著延長總生存時間，提示恰當方案和劑量的誘導化療聯合同期化療是晚期NSCLC一個較好的綜合治療方案。Hui等〔17〕的多西他賽加順鉑誘導化療加同期放化療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究結果表明，與單純同期放化療相比加用誘導化療能顯著延長患者生存期。同期放化療可增加腫瘤對放療的療效，同時可控制遠處轉移;但會在一定程度上增加副反應，主要表現為食管急性副反應的增加。國際上同類研究中3～4級放射性食管炎的發生率約為14% ～37%〔18～20〕。本研究結果顯示嚴重放射性食管炎發生率為1%，低于國際上同類報道;這可能與我們采用調強放療從而對正常肺組織受量進行嚴格限制，更好保護了正常肺組織有關，同時對于療中出現粒細胞減少性發熱患者積極進行抗生素的預防性應用，從而避免了合并嚴重感染。結合本研究結果來講，培美曲塞加順鉑方案誘導化療聯合同期IMRT放化療對晚期非NSCLC有較好的療效，值得進行多中心隨機對照研究來進一步評價該方案的療效。

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